/

Zmienne oblicza chorób epigenetycznych

avatar
Bartosz Nowak 29 Cze, 7 minut czytania

ł

Jesteśmy przyzwyczajeni do paradygmatu, że chorobę genetyczną wywołuje mutacja (patrz przypis 1). Może to być delecja (patrz przypis 2), insercja (patrz przypis 3) lub inny rodzaj błędu. Ale to nie wyczerpuje możliwości. Istnieją choroby, których wystąpienie nie zależy tylko i wyłącznie od zmian w informacji genetycznej, ale także od tego, czy pewne geny pochodzą od rodzica konkretnej płci. Zabrzmiało skomplikowanie? W tym artykule postaram się wyjaśnić zawiłości związane z chorobami epigenetycznymi, bo o nich będzie tutaj mowa.

Zacznijmy od wyjaśnienia podstawowych pojęć. Epigenetyka, zgodnie z definicją, to część genetyki, która zajmuje się procesami ekspresji genów (patrz przypis 4), ale takimi, w których nie dochodzi do zmiany w sekwencji DNA. Oznacza to, że w wyniku tych procesów może dojść do wstrzymania ekspresji lub jej pobudzenia przez np. czynniki środowiskowe. Ma to fundamentalne znaczenie dla naszego rozwoju, zatem przyjrzyjmy się procesom na konkretnym przykładzie: rozważmy sytuacje dwóch komórek, które zostały hipotetycznie pobrane z naszego organizmu. Jedna z nich pochodzi z trzustki (patrz przypis 5), a druga z serca. Obie pełnią całkowicie inne funkcje w naszym ciele, pomimo tego, że posiadają dokładnie taki sam genom (patrz przypis 6). Dzięki procesom epigenetycznym nie każdy gen potrzebny komórce trzustki będzie ulegał ekspresji w komórce serca i na odwrót. Pozwala to na ich specjalizację i przystosowanie do pełnienia konkretnych funkcji [1].

Kolejnym pojęciem epigenetycznych wymagającym wyjaśnienia jest imprinting genetyczny, zwany także piętnowaniem genomowym. W wyniku tego procesu dochodzi do „wyłączenia” allelu (patrz przypis 7) genu na chromosomie pochodzącym od rodzica konkretnej płci np. ojca, podczas gdy drugi allel pochodzący z chromosomu matki ulega ekspresji [2].

W jaki sposób dochodzi do „wyłączenia” pewnych genów? Dzieje się to głównie na dwa sposoby, choć istnieje ich dużo więcej. Pierwszym z nich jest modyfikacja histonów. Są to małe białka, na które nawinięte jest DNA, tak, aby zmieściło się całe w jądrze komórkowym. W wyniku procesów modyfikacji postranslacyjnej (patrz przypis 8) takich jak np. acetylacja (patrz przypis 9) może dojść do rozluźnienia lub zwarcia struktury DNA, w czym pomagają właśnie białka histonowe. Wynika to z faktu, iż np. grupa acetylowa po przyłączeniu do lizyny (jeden z aminokwasów budujących białko) histonu, powoduje zmniejszenie jego związania z DNA, co z kolei powoduje, że takie lżej związane z histonami DNA, znacznie łatwiej ulegnie procesowi ekspresji. Żeby sobie uzmysłowić jak ważną rolę stanowią takie modyfikacje, posłużmy się przykładem żółwia. Jest to powolne zwierzę z mocną skorupą. W momencie gdy nadchodzi zagrożenie, chowa części swojego ciała, co uniemożliwia mu poruszanie się. Tak samo pewne procesy komórkowe będą powodować „zwieranie” się struktury histonu i przez to „rozluźnienie” DNA, a inne przeciwnie, będą tak jak żółw w sytuacji bez zagrożenia: chętnie wystawiać się na środowisko. Omówione wyżej procesy odbywają się pod kontrolą konkretnych enzymów (patrz przypis 10) [3]. Inną drogą nakładania modyfikacji epigenetycznych jest metylacja DNA. W tym wypadku inna modyfikacja chemiczna, jaką jest dołączenie reszty metylowej do cytozyn (patrz przypis 11) może spowodować zmiany w procesie ekspresji genów, gdyż taki zmieniony chemicznie nukleotyd (patrz przypis 12) nie będzie prawidłowo rozpoznawany przez białka przeprowadzające transkrypcję (patrz przypis 13) [4].

Po omówieniu kilku najważniejszych procesów z zakresu epigenetyki, możemy przejść do omówienia dwóch przykładowych chorób, które są powiązane z tym tematem. Są to dwa schorzenia o całkowicie różnych objawach, które wynikają z tej samej mutacji. Jak to możliwe? Odpowiedzią jest właśnie epigenetyka!

Pierwsza choroba, o której chciałbym napisać, to zespół Angelmana, dawniej nazwany także zespołem wesołej kukiełki. Jest to niezwykle ciężka choroba objawiająca się głęboką niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami poruszania się oraz brakiem rozwoju mowy. Dzieci dotknięte tą chorobą bardzo często śmieją się oraz uśmiechają. Często popadają w ekscytację, która jest połączona z podnoszeniem rąk. Oprócz wymienionych wcześniej objawów, bardzo często dochodzi u nich do indukcji napadów padaczkowych, zazwyczaj między 18 a 24 miesiącem życia. U 33 % pacjentów dochodzi także do stopniowego zaniku tkanki mózgowej. Na diagnozę może także wskazywać leworęczność, co jest charakterystyczną cechą zespołu Angelmana. Dodatkowo występują także zaburzenia cyklu dzień-noc. Powodują one, że mały pacjent zamiast spać w nocy, jest wtedy najbardziej aktywny [5].

Choroba może powstawać w wyniku kilku różnych mutacji. Najczęstszą jest utrata części genów zlokalizowanych na chromosomie 15, dokładnie w rejonie 15q11-q13, w którym to znajduje się m.in. gen UBE3A. Gen ten w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (w skrócie nazywanego OUN) ulega ekspresji wyłącznie z allelu dziedziczonego po matce. Oznacza to, że pomimo obecności prawidłowej wersji genu na chromosomie ojcowskim, nie dojdzie do jego ekspresji. Cały ten proces wymaga dłuższego wyjaśnienia. Każda komórka organizmu człowieka zawiera w swoim DNA wzór piętnowania genów. Co to takiego? Jest to wyłączenie pewnych genów na chromosomach, które czasami pochodzą od matki, a czasami od ojca. Każdy człowiek produkuje także gamety, czyli komórki rozrodcze. W przypadku kobiety jest to komórka jajowa, a w przypadku mężczyzny  – plemnik. Podczas ich produkcji dochodzi do „zmazania” wzoru piętnowania genów. Oznacza to, że teoretycznie każdy gen, pochodzący z chromosomów od obojga rodziców, może ulec ekspresji. Jednak w odpowiednim momencie rozwoju i produkcji gamet ponownie zostaje naniesiony prawidłowy wzór owego piętnowania. Nawet jeśli ojciec dziecka z zespołem Angelmana przekazałby swój chromosom, który wcześniej odziedziczył po matce, to piętnowanie genomowe spowoduje, że gen UBE3A i tak pozostanie nieaktywny.

Inną wartą opisania drogą rozwoju choroby jest ojcowska disomia rodzicielska (ang. uniparental disomy, UPD) chromosomu 15. Brzmi bardzo skomplikowanie, ale w rzeczywistości jest to dość proste. Pamiętacie mitozę i mejozę ze szkolnych podręczników? Zjawisko to polega na nieprawidłowym rozejściu się chromosomów (patrz przypis 14) podczas podziałów komórkowych. Prowadzi to do sytuacji, w której oba chromosomy 15 pary pochodzą od ojca. W prawidłowej sytuacji oczywiście jeden pochodzi od ojca, a drugi od matki [2,5].

Czy możliwe jest wcześniejsze przewidzenie choroby? Niestety nie, rodzice dzieci z zespołem Angelmana są zazwyczaj całkowicie zdrowymi ludźmi, a procesy prowadzące do choroby są tzw. mutacjami de novo, czyli powstałymi pierwszy raz podczas zapłodnienia. W ostatnim czasie pojawia się coraz więcej badań nad potencjalnymi terapiami tego rzadkiego schorzenia. Na przykład amerykańska firma Ovid Therapeutics obecnie bada dwa preparaty. Jeden z nich to gaboksadol, który jest agonistą (patrz przypis 15) receptorów (patrz przypis 16) GABAA. Znajdują się one na błonach komórkowych neuronów (patrz przypis 17). Ich pobudzenie działa hamująco na przewodzenie impulsów elektrycznych. Lek w założeniu powinien zatem przywrócić inhibicję toniczną, czyli stan, w którym neurony są w stanie rozróżnić prawidłowy sygnał elektryczny od tych nieprawidłowych, co z kolei powinno poprawić sprawność motoryczną pacjentów, ich pamięć czy zdolność poruszania się. Preparat znajduje się obecnie w drugiej fazie badań klinicznych, które powinny zostać ukończone we wrześniu 2020 roku[6-8]. Drugim lekiem będącym na wczesnych etapach swojego rozwoju, jest preparat oparty na wykorzystaniu oligonukleotydów antysensowych. Są to chemicznie zmodyfikowane cząsteczki RNA (patrz przypis 18) które w wyniku skomplikowanych procesów są w stanie oddziaływać na ekspresję poszczególnych genów. Na dzień dzisiejszy, tego typu preparaty są dopuszczone do leczenia m.in. rdzeniowego zaniku mięśni [8]. Podobny preparat tworzy GeneTx Biotherapeutics, wywodząca się z fundacji na rzecz rozwoju terapii zespołu Angelmana. Lek ten znajduje się w pierwszej i drugiej fazie badań klinicznych [9].

Drugim schorzeniem wywołanym przez mutacje tego samego rejonu (delecje fragmentu chromosomu 15 w rejonie 15q11-q13) jest zespół Pradera-Williego. Powstanie choroby przebiega w sposób analogiczny do patogenezy zespołu Angelmana, z tą różnicą, że tym razem chromosom, który „traci” geny, pochodzi od ojca. Czyli były to geny, które poprzez naniesienie piętna genomowego nie będą aktywne wyłącznie na nim, pomimo faktu, iż na chromosomie odziedziczonym od matki, znajdują się takie same, prawidłowe geny. Podobnie jak w przypadku zespołu Angelmana, taka delecja skutkuje wystąpieniem choroby w ponad 70 % przypadków. Ponownie występuje także zjawisko rodzicielskiej disomii (znane w literaturze fachowej jako UPD, czyli uniparental disomy). Tym razem będzie ono miało miejsce, gdy obydwa chromosomy 15 pary zostaną odziedziczone po matce, przez co nie będą obecne kluczowe geny, ulegające ekspresji wyłącznie z chromosomu pochodzenia ojcowskiego[2,10].

Mimo iż obie choroby opisane powyżej dotyczą tego samego regionu tego samego chromosomu, to objawy zespołu Pradera-Willego są całkowicie inne niż w przypadku zespołu Angelmana. W okresie niemowlęcym uwagę wzbudza znaczne obniżenie napięcia mięśniowego. W tym okresie dochodzi także do problemów z karmieniem i oddychaniem. Pacjenci w późniejszym okresie wykazują upór i napady złości. Charakterystyczne są także małe ręce i stopy. Od około 4 – 5 roku życia dzieci zaczynają wykazywać wielkie zainteresowanie jedzeniem. Od 8 roku życia zazwyczaj obecna jest już otyłość połączona z hiperfagią, czyli niezahamowanym apetytem. Niekontrolowane jedzenie prowadzi w ostateczności do wielu powikłań otyłości, w tym cukrzycy typu 2 oraz problemów kardiologicznych. Częściowo sytuację poprawia substytucyjne podawanie hormonu wzrostu. Powoduje on zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej, zwiększenie ilości tkanki mięśniowej oraz przyśpieszenie wzrostu [10]. Tak samo jak w przypadku zespołu Angelmana, brak jest możliwości wcześniejszego wykrycia choroby. Firma Soleno Therapeutics rozwija obecnie lek o nazwie diazoksyd, który ma wspomagać pacjentów w ich problemach z niepohamowanym głodem. Toczą się badania kliniczne 3 fazy [11-12].

Oprócz wymienionych powyżej chorób istnieje także wiele innych, które są wywołane zaburzeniami epigenetycznymi m.in. zespół Beckwitha-Widemanna [13] czy zespół IMAGe [14]. Wszystkie schorzenia z tej grupy wymagają szczególnej uwagi diagnostycznej i lekarskiej.

 

 

Przypisy:

  1. Zmiana w DNA skutkująca niekorzystnym efektem np. w postaci choroby.
  2. Zmiana struktury DNA, polegająca na utracie jego odcinka.
  3. Zmiana struktury DNA, polegająca na włączeniu w jego strukturę dodatkowego, wcześniej nieobecnego materiału genetycznego.
  4. Ekspresja genu jest procesem który prowadzi do powstania funkcjonalnego białka.
  5. Trzustka jest gruczołem produkującym różne enzymy trawienne a także insulinę.
  6. Genom to całość informacji genetycznej danego organizmu.
  7. Allel jest jedną z dwóch kopii danego genu u konkretnego osobnika.
  8. Modyfikacja potranslacyjna to dołączenie funkcjonalnej grupy chemicznej do białka. Spowoduje to zmianę jego właściwości.
  9. Acetylacja to dołączenie grupy acetylowej do białka.
  10. Białko odpowiadające za przeprowadzenie reakcji chemicznych w organizmach żywych.
  11. Cytozyna jest jedną z podstawowych zasad azotowych budujących DNA.
  12. Nukleotyd jest zbudowany z zasady azotowej, cząsteczki cukru (ryboza lub dezoksyryboza) oraz reszty kwasu fosforowego.
  13. Transkrypcja to proces przepisania DNA na mRNA
  14. Chromosom jest uporządkowaną formą DNA powstającą podczas podziałów komórkowych.
  15. Agonista to substancja, która wywołuje pobudzenie
  16. Receptor jest białkiem, które jest w stanie odbierać różne sygnały np. chemiczne czy elektryczne
  17. Neuron jest podstawową komórką w układzie nerwowym.
  18. Kwas rybonukleinowy powstaje w wyniku procesu transkrypcji z DNA.

 

Bibliografia:

1. NIH. What is epigenetics? (2020). Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/howgeneswork/epigenome. (Accessed: 18th February 2020)

2. NIH. What are genomic imprinting and uniparental disomy? (2020). Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/updimprinting. (Accessed: 18th February 2020)

3. McCullough, S. D. & Grant, P. A. Histone acetylation, acetyltransferases, and ataxia – Alteration of histone acetylation and chromatin dynamics is implicated in the pathogenesis of polyglutamine-expansion disorders. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology 79, (Elsevier Inc., 2010).

4. Moore, L. D., Le, T. & Fan, G. DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology 38, 23–38 (2013).

5. Jones, K. L., Jones, M. C. & Del Campo, M. Zespół Angelmana. in Atlas malformacji rozwojowych według Smitha 270–273 (Medipage, 2018).

6. Egawa, K. et al. Decreased Tonic Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor Dysfunction in a Mouse Model of Angelman Syndrome. 4, (2012).

7. NIH. An Open-Label Study to Evaluate the Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of OV101 in Individuals With Angelman Syndrome (ELARA). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03882918?cond=Angelman+Syndrome&draw=2&rank=5. (Accessed: 3rd March 2020)

8. Ovid Therapeutics. Our pipeline. Available at: https://ovidrx.com/science/pipeline/. (Accessed: 3rd March 2020)

9. NIH. A Study of the Safety and Tolerability of GTX-102 in Children With Angelman Syndrome (KIK-AS). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04259281?cond=Angelman+Syndrome&draw=2&rank=3. (Accessed: 3rd March 2020)

10. Jones, K. L., Jones, M. C. & Del Campo, M. Zespół Pradera-Williego. in Atlas malformacji rozwojowych według Smitha 274–279 (Medipage, 2018).

11. NIH. Open-Label Extension Study of Diazoxide Choline in Patients With Prader-Willi Syndrome. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03714373?cond=PraderWilli+Syndrome&draw=2&rank=1. (Accessed: 3rd March 2020)

12. Therapeutics, S. Diazoxide Choline Controlled-Release (DCCR). Available at: https://soleno.life/dccr/. (Accessed: 3rd March 2020)

13. Jones, K. L., Jones, M. C. & Del Campo, M. Zespół Beckwitha-Wiedemanna. in Atlas malformacji rozwojowych według Smitha 216–221 (Medipage, 2018).

14. James Bennett et al. IMAGe Syndrome. Gene Rev. 1–17 (2016).

 

Podziel się: