/

Zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów

avatar
Katarzyna Ziaja 23 Mar, 7 minut czytania

Nowotwory dziedziczne, określane również jako nowotwory występujące rodzinnie, stanowią około 1-10% wszystkich nowotworów. Co istotne, nie dziedziczymy samego nowotworu, ale skłonność do jego pojawienia się. Etiologię tych nowotworów wyjaśnia genetyka. Ich przyczyną jest przekazywanie potomstwu, zmutowanych genów supresorowych, proto-onkogenów, genów kontrolujących uszkodzony materiał genetyczny, czy też dziedziczenie zwiększonej predyspozycji do nowotworów związanej np. z nietypową wrażliwością na karcynogeny. Istnieją również pewne nowotwory, które są charakterystyczne dla określonych chorób lub zespołów genetycznych.

 

Zespół Gorlina-Goltza

Zespół Gorlina-Goltza ang. Gorlin-Goltz syndrome, określany też jako zespół torbieli szczęk lub zespół nabłoniaków znamionowych, występuje z rozpowszechnieniem 1 : 31 000 osób [1]. Jego przyczyną są mutacje genów supresorowych, kodujące białka receptorowe dla ligandu sonicznego jeża (ang. sonic hedgehog): PTCH1 (locus 9q22.3) lub rzadziej PTCH2, które są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący [2]. Warto wspomnieć, że narażenie na czynniki środowiskowe oraz inne geny modyfikujące jak SUFU czy PTCH2, mogą przyczyniać się do zmiennej ekspresji. Mutacje PTCH1 odpowiadają również za większość cech w monosomii 9q22.3 [3].

Zespół Gorlina-Goltza charakteryzuje się rozsianymi keratocystami szczęki, które rozwijają się często w drugiej dekadzie życia, a także pojawieniem się raka podstawnokomórkowego (od około trzeciego dziesiątka życia). Można zaobserwować także cechy dysmorficzne jak makrocefalia, wypukłe czoło, „szorstkie” rysy twarzy oraz prosaki na twarzy. U większości pacjentów występują także anomalie szkieletowe np. żebra rozszczepione oraz zwapnienia ektopowe (bardzo często zwapnienie sierpa mózgu), a u niektórych zwłóknienia np. serca czy jajników. W przypadku 5% dzieci z zespołem Gorlina-Goltza rozwija się rdzeniak, najczęściej typu desmoplastycznego. Rdzeniak ten częściej dotyczy pacjentów z wariantem genu SUFU. Zespół nie jest wyleczalny. Wdrażane jest postępowanie objawowe – głównie chirurgiczne. Kluczowa jest także profilaktyka obejmująca unikanie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, stosowanie filtrów UV, a także noszenie odzieży z długim rękawem i nogawkami, kołnierzykiem oraz czapek. Zaleca się unikanie radioterapii oraz radiodiagnostyki [4].

Zespół Lyncha

Zespół Lyncha (ang. Lynch syndrome), zwany też dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością, stanowi około 1-3% wszystkich raków jelita grubego i występuje z częstością 1:2000 do 1:370 przypadków. W etiologii zespołu odgrywają rolę mutacje określonych genów: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6 oraz hMSH3. Są to geny odpowiedzialne za naprawę DNA. Najczęściej notowanymi mutacjami są hMSH2 oraz hMLH1, a dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący [5]. Dla zespołu Lyncha, oprócz zwiększonego ryzyka nowotworów jelita grubego, charakterystyczne jest także duże prawdopodobieństwo raków: raka błony śluzowej macicy, żołądka, jajnika, jelita cienkiego, dróg żółciowych, dróg moczowych, mózgu i skóry. W poszczególnych okresach życia ryzyko oszacowano następująco:

  • rak jelita grubego: 52% -82% (średni wiek w momencie rozpoznania 44-61 lat),
  • rak endometrium u kobiet: 25% -60% (średni wiek w chwili rozpoznania 48-62 lata),
  • rak żołądka: 6% -13% (średni wiek w chwili rozpoznania 56 lat),
  • rak jajnika: 4% -12% (średni wiek w momencie rozpoznania 42,5 lat; około 30% jest zdiagnozowanych poniżej 40 lat) [6].

Nie ma leczenia przyczynowego zespołu, a postępowanie medyczne skupia się głównie na metodach chirurgicznych. W przypadku raka okrężnicy wykonywana jest pełna kolektomia z zespoleniem jelita krętego. W pozostałych nowotworach wdrażane jest standardowe leczenie. Proponowane są także operacje profilaktyczne jak np. profilaktyczna histerektomia i obustronna salpingoooforektomia po urodzeniu potomstwa. Nie wykonuje się profilaktycznej kolektomii, ponieważ wystarczająca okazuje się być kolonoskopia przesiewowa z polipektomią. Pacjent powinien pozostać pod nadzorem lekarskim i być poddawany regularnym kolonoskopiom. Istotne jest także rzucenie palenia papierosów. Zalecana jest konsultacja genetyczna dla pacjenta i jego rodziny [6].

Zespół Li-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni, ang. Li-Fraumeni syndrome to rzadko występujący zespół genetyczny, który predysponuje do pojawiania się nowotworów. Dokładne rozpowszechnienie zespołu nie jest znane. Jego przyczyną jest mutacja genu supresorowego nowotworów: TP53, a dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący. TP53 oprócz działania przeciwnowotworowego, zapobiega także starzeniu się komórek [7]. Częstość występowania szkodliwych mutacji germinalnych oszacowano na: 1:10 000-1:25 000 w Wielkiej Brytanii oraz 1:20 000 w Stanach Zjednoczonych [8].

U pacjentów z zespołem Li-Fraumeni występuje zwiększona podatność na mięsaki tkanek miękkich, kostniakochrzęstniaki, białaczki, raka piersi, nadnerczy, a także guzy mózgu (np. rak splotu naczyniówkowego, gwiaździak, rdzeniak i glejak). Nowotwory diagnozowane są przed 45. rokiem życia [7]. Życiowe ryzyko wystąpienia raka w zespole Li-Fraumeni wynosi około 70% dla mężczyzn i około 100% dla kobiet do 70 lat. Natomiast możliwość wystąpienia raka w okresie dziecięcym wynosi około 12-20%. U pacjentów notuje się również około 50% ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu złośliwego w późniejszym okresie życia. Leczenie w przypadku zespołu Li-Fraumeni obejmuje odpowiednie terapie dla poszczególnych nowotworów. Może zostać wykonana mastektomia profilaktyczna. Zalecana jest samokontrola piersi i coroczne badania obrazowe piersi [8].

Xeroderma pigmentosum

Skóra pergaminowa ang. Xeroderma pigmentosum, określana też jako skóra pergaminowata i barwnikowa, jest rzadko występującą chorobą skóry związaną z nadwrażliwością na promieniowanie ultrafioletowe. Jej rozpowszechnienie oszacowano na 1 : 1000 000 w Europie i Stanach Zjednoczonych. Choroba częściej jest obserwowana w Japonii i północnej części Afryki. Xeroderma pigmentosum jest spowodowana mutacjami genów odpowiedzialnych za naprawę uszkodzonego DNA: XPE/DD2, XPC, XPB/ERCC3, XPD/ERCC2, XPG/ERCC5, XPA, XPF/ERCC4, XPV/POLH. Większość z nich jest zaangażowanych w proces naprawy poprzez wycinanie uszkodzonych nukleotydów ang. nucleotide excision repair, NER. Białka kodowane przez te geny rozpoznają uszkodzenia, odwijają (rozplatają) nieprawidłowe fragmenty DNA, wycinają uszkodzenia i zastępują wadliwe obszary prawidłowym materiałem genetycznym. Odziedziczenie którejś z mutacji genów zaangażowanych w NER uniemożliwi komórkom przeprowadzenie jednego lub więcej procesów naprawczych. Ważnym genem ogrywającym rolę w ochronie komórek przed uszkodzeniem DNA przez promienie ultrafioletowe jest również gen POLH. Nie jest on genem zaangażowanym w proces wycinania uszkodzonych nukleotydów, ale jego mutacje powodują wariant xeroderma pigmentosum. Warto też zaznaczyć, że odziedziczenie mutacji co najmniej ośmiu genów wywołuje chorobę. Mutacje przekazywane są w sposób autosomalny recesywny [9].

Xeroderma pigmentosum charakteryzuje się nadwrażliwością na światło słoneczne, skutkującą z pojawieniem się ciężkich oparzeń; wyraźnie zaznaczonymi piegami na twarzy (przed drugim rokiem życia w cięższych przypadkach), a ponadto światłowstrętem, zapaleniem rogówki, a nawet zanikiem skóry powiek. Występuje znacznie zwiększone ryzyko nowotworów skóry wywołanych działaniem promieni słonecznych, takich jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy oraz czerniak. Notowane są również objawy neurologiczne z neurodegeneracją, a także postępująca utrata słuchu. Xeroderma pigmentosum jest niewyleczalna. Zmiany skórne można usuwać z wykorzystaniem ciekłego azotu, miejscowego aplikowania 5-fluorouracylu lub imikwimodu, a także metod chirurgicznych. W profilaktyce należy uwzględnić regularne badania skóry, wzroku i słuchu, jak również ochronę przeciwsłoneczną oraz unikanie palenia papierosów. Może być konieczne wdrożenie witaminy D, jako powikłanie wtórne ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym naturalnym i sztucznym [10].

Niedokrwistość Fanconiego

Niedokrwistość Fanconiego ang. anemia Fanconi, jest najczęstszą genetyczną przyczyną niedokrwistości aplastycznej i jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn złośliwych nowotworów hematologicznych. Mimo tego należy do chorób rzadkich, ponieważ oszacowano, że choroba występuje u 1: 160 000 urodzeń (częstość nosicielstwa 1:200)[10]. Niedokrwistość Fanconiego jest spowodowana mutacjami genów odpowiedzialnych naprawę DNA i stabilność genomową. Zidentyfikowano kilkanaście takich genów, z których najczęściej stwierdza się mutacje w BRCA2, BRIP1 i FANCA. Mutacje mogą być dziedziczone w sposób autosomalny recesywny lub sprzężony z chromosomem X [11].

Niedokrwistość ta charakteryzuje się współwystępowaniem niewydolności szpiku kostnego, różnych wad oraz zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych. U pacjentów obserwuje się niski wzrost, nieprawidłową pigmentację skóry, małogłowie, wady oczu oraz układu moczowo-płciowego. Postępująca niewydolność szpiku kostnego z pancytopenią w niedokrwistości Fanconiego najczęściej występuje w pierwszej dekadzie życia, nierzadko z trombocytopenią lub leukopenią w początkowej fazie. Chorzy są bardziej narażeni na wystąpienie białaczki szpikowej, a także litych guzów głowy i szyi, skóry, przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. W leczeniu anemii Fanconiego wykorzystuje się doustne androgeny, ludzki czynnik wzrostu granulocytów, przeszczep szpiku kostnego, a w przypadku litych guzów – operacje chirurgiczne. W profilaktyce nowotworów zaleca się szczepienie przeciwko HPV w celu zmniejszenia ryzyka nowotworów ginekologicznych i jamy ustnej. Pacjent wymaga systematycznych kontroli u wielu specjalistów [11].

Neurofibromatoza

Neurofibromatozy ang. neurofibromatosis, to fakomatozy charakteryzujące się występowaniem charakterystycznych kawowomlecznych plam skórnych, zaburzeń neurologicznych, a także zwiększonego ryzyka występowania nowotworów. Wyróżnia się dwa typy neurofibromatozy: NF1 i NF2.

NF1, znana też jako choroba von Recklinghausena jest chorobą rzadką i dotyczy 1 : 3000 osób. Jej przyczyną jest mutacja genu supresorowego NF1, kodującego białko o nazwie: neurofibromina. Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oprócz plam typu cafe au lait, u pacjentów występują nerwiakowłókniaki (również splotowate), piegi w okolicach pach i pachwin, guzki Lischa na tęczówce oczu. U około połowy pacjentów obserwowane są trudności w uczeniu się [12].

Jednymi z poważniejszych problemów opieki nad pacjentami z NF1 jest wyraźnie zwiększone ryzyko nowotworów, w porównaniu z populacją ogólną. Z uwagi na bliskie sąsiedztwo genu BRCA1 i NF1, uważa się, że mutacje NF1 mogą być powiązane z określonymi mutacjami BRCA1, stąd ryzyko wystąpienia raka piersi w tej grupie pacjentów. Do pozostałych nowotworów związanych z neurofibromatozą typu 1 zaliczają się: nowotwory układu nerwowego (gwiaździak, nerwiak zarodkowy, nowotwór złośliwy wywodzący się z osłonek nerwów obwodowych, nerwiaki, przyzwojaki oraz wspomniane nerwiakowłókniaki i nerwiakowłókniaki splotowate) oraz nowotwory poza układem nerwowym (podścieliskowe, Somatostatinoma, rakowiak, guz chromochłonny, mięsak prążkowanokomórkowy, rak piersi, czy białaczka mielomonocytowa) [13].

Neurofibromatoza typu 2 zwana też neurofibromatozą ośrodkową, obustronną, centralną oraz słuchową jest spowodowana mutacją genu NF2 i jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Częstość występowania choroby oszacowano na 1 : 200 000. Objawy neurofibromatozy typu 2 dotyczą zwykle słuchu i ośrodkowego układu nerwowego. Rzadziej obserwuje się plamy kawowomleczne czy guzy tęczówki. Dominują objawy słuchowe (nerwiaki, niedosłuch, czy też głuchota) oraz zaburzenia równowagi. U prawie wszystkich chorych obserwuje się obustronne przedsionkowe nerwiaki osłonowe w wieku około 30 lat. Mogą też rozwijać się nerwiaki osłonowe innych nerwów czaszkowych czy obwodowych, a także opon mózgowych, wyściółczaków i gwiaździaki (rzadko). Coraz częściej u pacjentów pediatrycznych diagnozowana jest mononeuropatia widoczna jako porażenie twarzy lub opadanie dłoni lub stóp [14].

W przypadku obu neurofibromatoz leczenie jest wyłącznie objawowe. Zalecane jest chirurgiczne usuwanie guzków. Należy pamiętać, że mogą one silnie krwawić. Zmiany nowotworowe należy leczyć według obowiązujących standardów. Pozostałe metody postępowania uzależnione są od stanu pacjenta np. wdrożenie leków przeciwpadaczkowych, aparaty słuchowe [14].

Zespół von Hippla-Lindaua

Zespół von Hippla-Lindaua, ang. Hippel-Lindau syndrome, to rzadko występująca fakomatoza, spowodowana mutacją genu supresorowego VHL i dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Częstość występowania zespołu oszacowano na 1 : 36 000 osób. Zespół Hippla-Lindaua charakteryzuje się naczyniakami mózgu oraz zwiększoną skłonnością do nowotworów nerek (wielotorbielowatość, rak jasnokomórkowy), ośrodkowego układu nerwowego (rdzenia kręgowego, móżdżku), nadnerczy (guz chromochłonny), torbieli trzustki, guzów neuroendokrynnych, guzów worka endolimfatycznego, torbieli najądrza i więzadła szerokiego oraz siatkówki oka. U 70% pacjentów występuje rak nerkowokomórkowy, będący główną przyczyną zgonów w tej grupie chorych. Leczenie opiera się na chirurgicznym wycięciu zmiany nowotworowej oraz dalszym standardowym postępowaniu. Pacjent powinien unikać wyrobów tytoniowych, chemikaliów, toksyn przemysłowych bedących czynnikami ryzyka dla towarzyszących nowotworów, Należy unikac sportów kontaktowych w przypadku guzów trzustki i nadnerczy [15].

 

Dziękuję Panu Profesorowi Pawłowo Golikowi za zwrócenie uwagi na fakt, iż większość przypadków xeroderma pigmentosum jest spowodowana genami zaangażowanymi w proces NER. Artykuł został poprawiony i uzupełniony. 

Bibliografia

  1. Genetics Home Reference. Gorlin syndrome: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gorlin-syndrome#statistics Dostęp z dn. 13.03.2020
  2. National Organization for Rare Diseases. Gorlin-Goltz syndrome: https://rarediseases.org/rare-diseases/nevoid-basal-cell-carcinoma-syndrome/ Dostęp z dn. 13.03.2020
  3. Orphanet. Gorlin-Goltz syndrome https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=207&Choroba/grupa%20chor%C3%B3b=Zespe–a-Gorlina&title=Zesp%C3%B3%C5%82%20Gorlina&search=Disease_Search_Simple&ChdId=0 Dostęp z dn. 13.03.2020
  4. Evans DG, Farndon PA. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome. Gene Reviews: Initial Posting: June 20, 2002; Last Update: March 29, 2018: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1151/ Dostęp z dn. 13.03.2020
  5. Ryan NAJ, Evans DG, Green K, Crosbie EJ. Pathological features and clinical behavior of Lynch syndrome-associated ovarian cancer. Gynecologic Oncology Volume 144, Issue 3, March 2017, Pages 491-495 Dostęp z dn. 14.03.2020
  6. Kohlmann W, Gruber SB. Lynch syndrome. Gene Reviews. Initial Posting: February 5, 2004; Last Revision: April 12, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/ Dostęp z dn. 14.03.2020
  7. Malkin D. Li-fraumeni syndrome. Genes Cancer. 2011 Apr;2(4):475-84. doi: 10.1177/1947601911413466.
  8. Orphanet. Li-Fraumeni syndrome: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=524&lng=EN Dostęp z dn. 14.03.2020
  9. Genetics Home Reference. Xeroderma pigmentosum: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/xeroderma-pigmentosum#genes Dostęp z dn. 11.04.2020
  10. Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Xeroderma pigmentosum. Gene Reviews. Initial Posting: June 20, 2003; Last Update: September 29, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1397/ Dostęp z dn. 14.03.2020
  11. Orphanet. Fanconi anemia: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=84&lng=EN Dostęp z dn. 15.03.2020
  12. Mehta PA, Tolar J. Fanconi anemia. Gene Reviews. Initial Posting: February 14, 2002; Last Revision: March 8, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/ Dostęp z dn. 15.03.2020
  13. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. Gene Reviews. Initial Posting: October 2, 1998; Last Revision: June 6, 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/ Dostęp z dn. 16.03.2020
  14. Mączka-Piekarz K, Mykała-Cieśla J. Rak piersi w neurofibromatozie typu 1. Onkologia w praktyce klinicznej – edukacja. 2016, tom 2, nr 1, 37-39
  15. Evans DG. Neurofibromatosis 2. Gene Reviews. Initial Posting: October 14, 1998; Last Update: March 15, 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/ Dostęp z dn. 16.03.2020
  16. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, Links TP, Giles RH. Von Hippel-Lindau syndrome. Gene Reviews. Initial Posting: May 17, 2000; Last Update: September 6, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/ Dostęp z dn. 16.03.2020

 

Podziel się: