Zespół MELAS
słodki skrót, gorzkie schorzenie

avatar
Marta Andrzejewska 30 Gru, 4 minut czytania

 

Świat chorób rzadkich pełen jest akronimów i skrótów. Asocjacja VACTERL (przypis 1), CATCH 22 (przypis 2) czy zespół MELAS… Uczący się tych wszystkich dziwnych nazw student zastanawia się, jak nie złamać sobie języka, co właściwie powinien zapamiętać oraz czy MELAS ma związek z melasą, którą pamięta jedynie z lektury o Ani z Zielonego Wzgórza.

Niestety, zespół MELAS nie ma nic wspólnego ze słodkim syropem, który dodawany był do ciasteczek, zaś związany jest z poważną chorobą wywoływaną przez pewien wariant genu występującego w mitochondrialnym DNA (mtDNA).

Na skrót MELAS (ang. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) składają się: encefalopatia mitochondrialna (przypis 3), kwasica mleczanowa (przypis 4) i epizody udaropodobne (przypis 5). Brzmi skomplikowanie, prawda? A nie są to wszystkie objawy tej choroby – osoby na nią chore zmagają się z miopatią, czyli uszkodzeniem mięśni, prowadzącą do ich osłabienia, ciężkimi bólami głowy, drgawkami, upośledzeniem wzroku i słuchu (fachowo: zwyrodnienie barwnikowe siatkówki i głuchota korowa). Dodatkowo, występują zaburzenia hormonalne: cukrzyca typu II, niedoczynność przytarczyc, czasem zdarzają się też niskorosłość i zaparcia [1, 2].

Winowajcą jest mutacja w mtDNA i to właśnie na jej wykryciu w głównej mierze opiera się rozpoznanie choroby. Genów, których warianty patogenne mogą być przyczyną zachorowania jest kilka, jednak najważniejsze z nich to MT-TL1 (gen kodujący tRNA, uszkodzony w 80% przypadków choroby), MT-ND1 i MT-ND5 (geny, które kodują podjednostki dehydrogenazy NADH: enzymu zaangażowanego w fosforylację oksydacyjną, kluczowy enzym w syntezie ATP) [3, 4]. Ważnym, naprowadzającym na poprawną diagnozę elementem, są oczywiście objawy pacjenta. Typowy pacjent to pacjent pediatryczny, między 2. a 10. rokiem życia. Oczywiście w medycynie nie wszystko jest czarne albo białe – literatura opisuje rozpoznanie zespołu MELAS w bardziej zaawansowanym wieku, na przykład u 39-letniej osoby [5].

Zespół MELAS uznawany jest za najczęstszą chorobę mitochondrialną, dotyka kobiet i mężczyzn w praktycznie równej proporcji. Różne źródła podają różną częstość występowania tego schorzenia – od 1 na 4000 żywych urodzeń do 0,2/100 000 (dane japońskie) [6].

Jak to bywa z mtDNA, wariant patogenny jest dziedziczony w linii matczynej, lub – w znacznej większości – jest efektem spontanicznej mutacji w genomie mitochondrialnym. Literatura opisuje przypadki rodzinnego zespołu MELAS. Choroba ujawnia się u takich osób w dorosłości [7], jej nasilenie jest zależne od procenta mtDNA posiadającego wariant patogenny (heteroplazmia mtDNA) oraz tego, w jakich narządach są obecne mitochondria ze zmutowanym mtDNA [8, 9].

Jakie są kryteria rozpoznania zespołu MELAS? Pod uwagę bierze się oczywiście objawy, czyli innymi słowy kryteria kliniczne, kwasicę mleczanową wykazaną w badaniu krwi, badanie genetyczne, a w nim mutację mtDNA (należy jednak wspomnieć, że nie zawsze badanie genetyczne przynosi konkretne informacje) oraz obraz szmatowatych włókien mięśni w badaniu histopatologicznym biopsji tychże. Wspomniane kryteria kliniczne można podzielić jeszcze na pierwszorzędowe i drugorzędowe. Do pierwszej grupy należą: wystąpienie epizodu udaropodobnego przed 40. rokiem życia, encefalopatia (padaczka i/lub demencja), miopatia mitochondrialna (kwasica mleczanowa i/lub nieprawidłowa biopsja mięśni), natomiast do drugiej praktycznie wszystkie wcześniej wymieniane objawy [6].

 

Classic features in the muscle biopsy of MELAS: ragged-red fibers (RRF) on modified Gomori trichrome stain (A, B); muscle fibers with normal activity of the cytochrome c oxidase (COX) (C); RRF on succinic dehydrogenase (SDH) stain (D, E); and SDH strongly reactive blood vessel (F). Bar = 50 µm.  

Zdjęcie 1: Obraz histopatologiczny mięśni w zespole MELAS. Zdjęcia A i D to wzorcowe przykłady szmatowatych włókien mięśniowych. Obraz pochodzi z publikacji Lorenzoniego i wsp., 2015. https://www.researchgate.net/publication/283426372_When_should_MELAS_Mitochondrial_myopathy_Encephalopathy_Lactic_Acidosis_and_Stroke-like_episodes_be_the_diagnosis

 

Niestety, nie ma leku uwalniającego pacjentów od choroby MELAS. Leczenie osób chorych jest zazwyczaj objawowe i odpowiada standardowemu, jak gdyby nie było mowy o tle genetycznym. Podawanie argininy jest wskazane w przypadku epizodów udaropodobnych [6]. W przypadku padaczki nie działa kwas walproinowy, a wręcz jest to lek niewskazany [10].

Ze względu na bardzo zróżnicowany zestaw objawów i nasilenie, jakie prezentują pacjenci z zespołem MELAS, rokowanie jest bardzo zróżnicowane. Należy jednak wiedzieć, że jest to progresywna choroba neurodegeneracyjna i że cały czas może skutkować nowymi objawami neurologicznymi, które stopniowo utrudniają funkcjonowanie. W przypadku pełnoobjawowych chorych, mediana przeżycia wynosi około 16,9 lat [6]. 20,8% chorych umiera w ciągu 7,3 lat od diagnozy [6]. Nadzieją są oczywiście terapie genowe, lecz podstawą ich opracowania jest dokładne poznanie biologii molekularnej mitochondriów i ich DNA. Próby koncentrują się wokół trzech mechanizmów: dostarczenia prawidłowego kwasu nukleinowego, terapii za pomocą peptydów (najczęstsza) oraz enigmatycznie brzmiących mitoTALENs, które mają redukować poziom wadliwego mtDNA [13, 14]. Wszystko dzieje się na naszych oczach, prace jednak postępują małymi kroczkami – niestety nie na tyle dużymi, by móc obwieszczać nadchodzący sukces. Mimo wszystko, temat jest niezwykle warty uwagi.

 

Słowniczek:

  1. Asocjacja VACTERL to skojarzenie wad wrodzonych, które (stosunkowo) często występują łącznie. Akronim powstał od pierwszych liter angielskich nazw owych wad. W skład asocjacji mogą wchodzić: wady kręgów, atrezja odbytu, wady serca, przetoka tchawiczo-przełykowa, atrezja przełyku, wady nerek lub dysplazja kości promieniowej, wady kończyn. Nie zawsze wszystkie wady są obecne.
  2. CATCH 22 to kolejny akronim pomagający zapamiętać występujące w zespole Di Geogre’a (czyli mikrodelecji 22pq11.2) wady wrodzone. Są to, znów z języka angielskiego: wady serca, dysmorfia twarzy, hipoplazja tarczycy, rozszczep podniebienia, hipokalcemia wtórna do aplazji przytarczyc, mikrodelecja 22 chromosomu. Obecnie nie stosuje się tego akronimu.
  3. Encefalopatia to określenie, które oznacza uszkodzenie układu nerwowego, najczęściej mózgowia, przez różnego rodzaju czynniki. W przypadku encefalopatii mitochondrialnej, przyczyną są niewłaściwie ,,działające” mitochondria. Powoduje to szereg objawów neurologicznych zależnych od uszkodzonej struktury mózgowia.
  4. Kwasica mleczanowa to podtyp kwasicy metabolicznej, czyli stanu zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej organizmu. We krwi nagromadzone są substancje, które mają charakter kwasowy, jak na przykład właśnie kwas mlekowy, który powstaje z glukozy w wyniku przemian beztlenowych. Występuje ona w przypadku niedotlenienia tkanek.
  5. Epizod udaropodobny to charakterystyczny objaw chorób mitochondrialnych. Objawia się jako nowy deficyt neurologiczny, który pojawia się w lub bez towarzystwa napadu (padaczkowego) i trwa co najmniej 24 godziny [11, 12].

 

Bibliografia:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532959/

[2] Beń-Skowronek I.; Jaklińska T.; Szewczyk L. (2010). Zaburzenia endokrynologiczne u dzieci z zespołem MELAS – diagnostyka i leczenie. Endokrynologia pediatryczna 10, 3(36). doi: 10.18544/EP-01.10.03.1356

[3] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Genes_Simple.php?lng=PL&LnkId=63&Typ=Pat&diseaseType=Gen&from=rightMenu

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553192/

[5] Chlebowski W.; Roseneau Ł. (2020). Zespół MELAS u 39-letniego mężczyzny. Polski Przegląd Neurologiczny 16(1):41-46. doi: 10.5603/PPN.2020.0004

[6] Gene Reviews – MELAS; Ayman W El-Hyattab, Mohammed Almannai, Fernando Scaglia, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233/

[7] Driscoll, P. F.; Larsen, P. D.; Gruber, A. B. (1987). MELAS Syndrome Involving a Mother and Two Children. Archives of Neurology, 44(9), 971–973. doi: 10.1001/archneur.1987.00520210065021

[8] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7009/mitochondrial-encephalomyopathy-lactic-acidosis-and-stroke-like-episodes/cases/42640

[9] Jameson E.E.; Morris A. (2011). Mitochondrial disease – a review. Paediatrics and Child Health, 21(2), 80–83. doi:10.1016/j.paed.2010.09.008

[10] Chaudhry N.; Patidar Y.; Puri V. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like epidoses unveiled by valproate. J Pediatr Neurosci. 2013 May;8(2):135-7. doi: 10.4103/1817-1745.117847

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/346558

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377871/

[13] Agresti CA, Halkiadakis PN, Tolias P. (2018) MERRF and MELAS: current gene therapy trends and approaches. J Transl Genet Genom 2018;2:9. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2018.05

[14] Hashimoto M., Bacman S.R., Peralta S., Falk M.J., Chomyn A., et al. MitoTALEN: A General Approach to Reduce Mutant mtDNA Loads and Restore Oxidative Phosphorylation Function in Mitochondrial Diseases, Molecular Therapy, 2015;23:10, pp.1592-1599, https://doi.org/10.1038/mt.2015.126

 

Podziel się: