/

Wrogie przejęcie elektrowni, czyli opowieść o mitochondriach i raku

avatar
Dr Marzena Wojtaszewska 23 Mar, 3 minut czytania

W kontekście chorób rzadkich genetycy zwykle pamiętają, że nasz genom nie kończy się na jądrze komórkowym, bo znajduje się także w naszych endosymbiontycznych komórkowych elektrowniach: mitochondriach. Natomiast niewiele osób kojarzy mitochondria z procesem nowotworowym, a przecież komórki nowotworowe muszą bardzo mocno wpływać na swoje mitochondria, żeby uzyskać dość energii na ekspansję i regulować procesy apoptozy i biosyntezy. Dopiero niedawno zaczęliśmy dostrzegać rolę mitochondriów w onkogenezie i badać procesy zachodzące w „naszym drugim genomie”. Co na ten temat wiemy dzisiaj?


 

Główną rolą mitochondriów jest dostarczanie komórce energii (związanej gł. w cząsteczkach ATP). Nie jest to jednak jedyna ich rola, są one dużo ważniejsze niż się z pozoru wydaje! Nasze elektrownie utrzymują odpowiedni poziom wielu metabolitów, choćby kwasów trójkarboksylowych (cykl kwasu cytrynowego). Mitochondria prowadzą także beta-oksydację kwasów tłuszczowych, regulują gospodarkę jonami wapnia i uczestniczą w syntezie hemu i produkcji centrów żelazowo-siarkowych. Jest co robić. Organelle te są też centralnymi regulatorami programowanej śmierci komórki, inicjującymi kaskadę kaspaz. Niech nie zmyli was „prymitywny” charakter tych struktur- wbrew pozorom nie leżą one biernie w cytoplazmie jak arbuzy na polu, ale dynamicznie reagują na stan komórki, ulegając fuzjom, podziałom, zmieniając swój kształt, pofałdowanie grzebieni, ilość kompleksów oddechowych w błonach, szybkość fosforylacji itd. Wg najnowszych badań to ich aktywność reguluje stan pobudzenia komórki, ma też wpływ na tempo podziałów komórkowych [1].

Mitochondria są podległe jurysdykcji jądra komórkowego, ale wykazują też sporą plastyczność. W zależności od warunków tlenowych, zapotrzebowania komórki na energię i podaż glukozy zmienia się liczba mitochondriów, struktura ich grzebieni i ekspresja genów mitochondrialnych. Gdy komórki wymagają wzmożonej produkcji energii przy ograniczonej podaży tlenu, a tak dzieje się w wielu nowotworach, mitochondria zmieniają się, podobnie jak ich genomy.

5 lutego 2020r ukazała się w Nature publikacja opisująca analizę genomów mitochondrialnych oraz transkrypcję genów związanych z funkcjonowaniem mitochondriów u 2,658 pacjentów chorujących na 38 typów nowotworów złośliwych [2]. Analizowano dane pochodzące z sekwencjonowania całego genomu tkanki nowotworowej oraz tkanki nienowotworowej (zdrowej) od każdego z pacjentów. Pozwoliło to na porównanie liczby wariantów genetycznych pochodzenia germinalnego i somatycznego (nowotworowego) oraz określenie różnic w liczbie mitochondriów w różnych nowotworach wywodzących się z tej samej tkanki.

Znalezione warianty były bardzo różnorodne. Zidentyfikowano zarówno zmiany pozagenowe, jak i w obrębie sekwencji kodującej jednego z 13 białek kodowanych przez mtDNA. Niektóre warianty powodowały uszkodzenie struktury białek zaangażowanych w procesy oddychania komórkowego. W praktyce oznaczało to, że mitochondria nowotworowe, w których doszło do mutacji, traciły zdolność do wydajnej produkcji ATP z łańcucha oddechowego i przechodziły w tryb glikolizy. Takie zjawisko najczęściej zachodziło w rakach nerki, jelita grubego i tarczycy.

Jakby tego było mało, oprócz mutacji w genach bardzo różna okazała się sama liczba genomów mitochondrialnych w stosunku do genomów jądrowych: różnice były znaczące nawet w nowotworach tego samego typu. Oznacza to, że średnia liczba mitochondriów nie była stała, jak w tkance zdrowej. Mniejsza liczba mitochondriów w tkance to mniejsza aktywność podziałowa i metaboliczna komórek, ale też mniejsza produkcja wolnych rodników i mniejsze zapotrzebowanie na glukozę. Z drugiej strony zwiększona liczba mitochondriów przekłada się na wysokie tempo metabolizmu i szybkie tempo podziałów komórkowych. Którą strategię i dlaczego wybierają nowotwory konkretnych pacjentów i jaki ma to wpływ na cechy guza? Na razie wciąż jeszcze nie wiadomo.

Kolejną ciekawostką był fakt, że są sytuacje, kiedy w mitochondrium „pęka” genom i nie udaje się go poprawnie naprawić – naukowcy opisali 7 przypadków nowotworów, w których doszło do „hipermutacji” genomów mitochondrialnych, z czego w jednym przypadku w mtDNA raka piersi doszło do aż 28 mutacji naraz (dla przypomnienia koliste mtDNA liczy zaledwie 16 tysięcy par zasad!).

To dalej nie wszystko: okazuje się, że genom mitochondrialny może ulec translokacji i integracji z którymś z chromosomów jądrowych. Nazywane jest to „transferem somatycznym”. Zjawisko zachodzi w ponad 2% nowotworów, przy czym w tzw. HER-dodatnich rakach piersi występuje nader często, bo aż w 16% przypadków, a na przykład w nowotworach szpikowych- wcale. Mechanizm, który pozwala na takie międzygenomowe rearanżacje chromosomowe jest nieznany. Wiadomo jedynie, że ma związek z niestabilnością samego genomu jądrowego i jego nieprawidłową naprawą. Nieznane jest także znaczenie biologiczne tego procesu (o ile nie jest to proces przypadkowy, bo w nowotworach i takie nie należą do rzadkości).

Czy analiza mitochondrialnego DNA guza może mieć znaczenie praktyczne? Okazuje się że tak. Stan metaboliczny komórek, za który są mitochondria odpowiedzialne, ma znaczenie dla leczenia onkologicznego oraz dla dynamiki procesów nowotworowych takich jak przerzutowanie i progresja. W tej chwili trwają prace nad zrozumieniem, czy obniżona aktywność oksydacyjna zmutowanych mitochondriów może warunkować oporność na standardowe formy chemioterapii i radioterapię. Mechanizm ich działania polega na tworzeniu wolnych rodników i generowaniu stresu oksydacyjnego, który powoduje nieodwracalne uszkodzenia DNA i struktur komórkowych [3,4]. Możliwe też, że podwyższona liczba mitochondrialnych genomów może być markerem wysokiej agresywności guza, choć jest to temat słabo zbadany [5].

To fascynujące, że mimo ogromu wiedzy o nowotworzeniu, jaką dziś posiadamy, wciąż istnieją procesy, o których nie wiemy prawie nic, a które mogą okazać się kluczowe w naszej walce z rakiem.

 

[1]. McBride HM, Neuspiel M, Wasiak S. Mitochondria: More Than Just a Powerhouse.  Current Biology 2006

[2] https://www.nature.com/articles/s41588-019-0557-x

[3] https://doi.org/10.1073/pnas.0408894102

[4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1383574215000022

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4482392/

 

Podziel się: