/

Wirus Epstein-Barr odpowiedzialny nie tylko za “chorobę pocałunków”

avatar
Magdalena Żogała 30 Gru, 10 minut czytania

 

Wirusy można określić mianem fenomenalnych tworów. Wykazują większą różnorodność biologiczną niżeli królestwo bakterii, roślin i zwierząt razem wzięte. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, nie są zaliczane do organizmów, ponieważ nie mają struktury komórkowej, układów metabolicznych i organelli jednak z drugiej strony posiadają zdolność do reprodukcji, swój układ genów i podlegają ewolucji. Są uważane za niebywałe, będąc całkowicie zależnymi od organizmów żywych, – ich gospodarzy. Nie mogą się replikować poza nim.

Wirus Epstein-Barr (ang. Epstein-Barr virus, EBV) występuje powszechnie i zaraża większość populacji świata. Wynika to zarówno z utrzymywania się w organizmie gospodarza przez całe życie w stanie utajonym, jak i ze względu na zdolność do reaktywacji [4]. Wywodzi się z rodziny Herpeswirusów (łac. Herpesviridae), które w przyjętej obecnie taksonomii oznaczone są symbolami HHV-1 do HHV-8 (Human Herpesvirus). Wirus Epstein-Barr jest oznaczany jako HHV-4 (Human Herpesvirus 4). To podrodzina Gammaherpesvirinae, rodzaj Lymphocryptovirus.

Ta podrodzina odznacza się nie tylko zdolnością do latencji (patrz przypis 1) w limfocytach, lecz także zdolnością do pobudzenia ich proliferacji. Wirus EBV wykazuje tropizm (patrz przypis 2) względem limfocytów B. Dzięki obecności genów odpowiedzialnych za latencję, może przyczyniać się do wielu stanów patologicznych pozwalających na uniknięcie zniszczenia przez układ immunologiczny gospodarza, a jego jedynym gospodarzem jest człowiek. Docelowymi komórkami dla niego są głównie limfocyty B oraz komórki epitelialne (nabłonkowe) nosogardzieli. Z genetycznego punktu widzenia znane są dwa typy wirusa EBV: EBV-1 oraz EBV-2, które różnią się między sobą regionem kodującym antygen jądrowy wirusa Epsteina-Barr (EBNA). EBV-1 częściej występuje i dominuje w Europie, EBV-2 natomiast w Afryce Centralnej i w Nowej Gwinei [6]. Okres jego inkubacji wynosi 30-50 dni [6]. Cykl życiowy EBV dzieli się na fazę lityczną oraz latentną [3]. Zazwyczaj krótko po ekspozycji, wirus Epsteina-Barr wchodzi w cykl lizogenny (ulega tzw. uśpieniu, czyli latencji). Stan latencji wytwarza się podczas bezobjawowej bądź bardzo łagodnie przebiegającej infekcji. W łączeniu się EBV z komórkami gospodarza istotną rolę pełnią również antygeny zgodności tkankowej MHC (major histocompatibility complex, główny układ zgodności tkankowej) klasy II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ), z którymi to glikoproteina gp42 wirusa tworzy kompleksy, co aktywuje fuzję wirusa [3]. W wyniku przebiegu cyklu litycznego z zainfekowanej komórki uwalniane są wiriony potomne. Ma to na celu rozszerzenie pola zakażenia przez infekcję kolejnych limfocytów B oraz umożliwienie zarażania kolejnych osób zwykle przez kontakt ze śliną nosiciela. Cykl lityczny występuje w początkowej fazie infekcji, trwa znacznie dłużej podczas ostrej infekcji pierwotnej, ale może wynikać również z reaktywacji wirusa. Jedna ze strategii wirusa, która ma na celu uniknięcie wyeliminowania go przez układ immunologiczny gospodarza, polega na zmniejszeniu liczby eksponowanych antygenów w fazie latentnej. Kolejnym mechanizmem pozwalającym wirusowi przetrwać w zainfekowanych komórkach jest immortalizacja, inaczej unieśmiertelnienie limfocytów B, które odbywa się przez zahamowanie apoptozy [3] [6].

 

Budowa genomu wirusa Epsteina-Barr i główne białka z nim powiązane

Wirus EBV, tak jak i pozostali przedstawiciele z rodziny Herpesviridae, składa się z ikosaedralnego kapsydu (patrz przypis 3) w skład którego wchodzi 162 kapsomerów (patrz przypis 4) o średnicy około 100 nm. Kapsyd ten okrywa dwuniciową cząsteczkę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Tegument to wnikajaca pomiędzy kapsomery warstwa białkowa i osłonka którą tworzy podwójna warstwa lipidowa z glikoproteinami, która otacza kapsyd. Osłonka ta zawiera antygeny, wiążące swoiste przeciwciała neutralizujące wirusa [6] DNA jest linearne, dwuniciowe określane jako dsDNA długości 172 kbp, kodującego ponad 85 genów [6].

Po połączeniu z komórką gospodarza, nukleokapsyd (patrz przypis 5) uwalniany jest do cytoplazmy natomiast materiał genetyczny transportowany jest do jądra komórkowego. W zainfekowanej komórce genom wirusa ulega przemianie w kolisty, pozachromosomalny episom. jednak zdarza się też, że przyjmuje formę liniową. Forma episomalna związana jest z fazą latentną, a liniowa z fazą lityczną wirusa [6].

Pierwszym białkiem, które pojawia się w przebiegu cyklu litycznego wirusa jest białko Z, nazywane także białkiem ZEBRA (BamHI Z EBV replication activator). Jest uważane za bezpośredni aktywator transkrypcji genów cyklu litycznego. Białko to jest produktem genu BZLF1. Charakterystyczne dla tego cyklu jest także białko R (produkt genu BRLF1). Oba te białka są odpowiedzialne za przejście wirusa ze stanu uśpienia w stan lityczny [6].

badania wykazały, że EBV przekształca pierwotne komórki B poprzez ekspresję programu latencji III, składającego się z dziewięciu białek wirusowych, dwóch małych RNA i miRNA [9].

 

Historia EBV

Historia odnosząca się do EBV sięga końca XIX wieku, gdy Filatov i Pfeiffer opisali chorobę, która charakteryzowała się złym samopoczuciem, gorączką, hepatosplenomegalią (patrz przypis 6) oraz limfadenopatią (patrz przypis 7). Chorobę nazwano wówczas gorączką gruczołową (glandular fever) [6]. W 1921 r. Sprunt i Evans zaobserwowali leukocytozę z komórkami mononuklearnymi u osób młodych cierpiących na mających takie same objawym W 1925 r. Davidsohn zauważył aglutynację owczych oraz końskich erytrocytów, do której dochodziłod pod wpływem przeciwciał obecnych w surowicy chorych na mononukleozę zakaźną. Wysiłek Davidsohna oraz Paula i Bunnella doprowadził do opracowania testu szkiełkowego nazwanego testem PBD (test Paula-Bunnella-Davidsohna). W 1958 r. brytyjski chirurg Denis Burkitt prowadzący w Afryce badania nad nowotworami występującymi u dzieci, w swojej pracy zasugerował, że czynnikiem etiologicznym tego chłoniaka może być wirus [6]. Burkitt opublikował w 1958 roku artykuł dokumentujący 38 przypadków choroby [8]. W 1961 roku z pracą tą zapoznał się Michael Epstein – patolog zajmujący się mikroskopią elektronową. W 1963 roku otrzymał on z Ugandy próbki a w 1964 Michael Epstein i Yvonne Barr wyprowadzili z biopsji chłoniaka Burkitta (BL) linię komórkową i odkryli w niej wirusa, który od ich nazwisk został nazwany wirusem Epsteina-Barr. EBV został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1964 roku z hodowanych komórek nowotworowych pochodzących od pacjenta z chłoniakiem Burkitta. Michael Anthony Epstein i Yvonne Barr przy użyciu mikroskopu elektronowego w hodowli tkankowej z biopsji odkryli cząstkę zakaźną, biologicznie i antygenowo podobną do rodziny herpeswirusów [3]. Dopiero w 1968 roku potwierdzona została zależność pomiędzy EBV a mononukleozą zakaźną. Dokonał tego Henle na podstawie analizy surowicy jednego ze współpracowników, zainfekowanego wirusem EBV [6]. W 1975 roku w komórkach chłoniaka Burkitta i raka jamy nosowo-gardłowej (NPC) metodą hybrydyzacji wykryto obecność DNA EBV. Było to pierwsze odkrycie wykazujące udział wirusa w procesie powstawania nowotworów [6]. Związek między EBV a mononukleozą zakaźną został dokonany w następujący sposób. W połowie lat 60. Werner i Gertrude Henle nabyli komórki chłoniaka Burkitta z laboratorium Epsteina i bez powodzenia próbowali ustalić z nich linie komórek limfocytów. Technolog pracująca w ich laboratorium regularnie oddawała limfocyty do eksperymentów z transmisją/transformacją EBV, lecz jej komórki nie przetrwały w hodowli. Nieoczekiwanie zachorowała w sierpniu 1967 roku, z towarzyszącą infekcji wysypką przypominającą różyczkę. Zdiagnozowano albo różyczkę albo mononukleozę zakaźną. Jej przeciwciała przeciwko różyczce były ujemne, lecz test na przeciwciała heterofilne był pozytywny. Infekcja okazała się zatem mononukleozą zakaźną. Okazało się, że była leczona ampicyliną, która powoduje wysypkę jako odbicie przejściowej nadwrażliwości na penicylinę w ostrym stadium mononukleozy zakaźnej. Po powrocie do pracy jej limfocyty stale rosły w hodowli i były dodatnie pod względem antygenów EBV. Nabyła również przeciwciała specyficzne dla EBV, co było mocnym dowodem na to, że EBV powodował mononukleozę zakaźną [8].

 

Onkogenność wirusa EBV

Do rozwoju nowotworu dochodzi, gdy zainfekowane wirusem komórki uciekają przed mechanizmami obronnymi gospodarza. EBV jest powszechnym ludzkim γ-herpeswirusem o najsilniejszej zdolności transformacji komórek gospodarza spośród wszystkich czynników chorobotwórczych in vitro. Do powstania nowotworu niezbędne są co najmniej dwa czynniki: zaburzenie przekazywania sygnałów oraz unieśmiertelnienie komórki. Wirusy onkogenne posiadają zdolność unieśmiertelniania komórki zakażonej, powodując jej niekontrolowany podział i transformację nowotworową. Przyjęto, że aby wirus uznany został za czynnik etiologiczny nowotworu muszą zostać spełnione następujące warunki: musi istnieć związek epidemiologiczny pomiędzy występowaniem wirusa i nowotworu, musi zostać stwierdzona obecność antygenu lub genomu wirusa w komórkach nowotworu, wirus musi być izolowany z tkanki nowotworowej i być zdolny do transformacji komórek in vitro. Wirus Epsteina-Barr spełnia wszystkie wymienione powyżej warunki [6].

 

Choroby powiązane z infekcją EBV

Do zakażenia wirusem Epstein-Barr dochodzi zazwyczaj w okresie przedszkolno-szkolnym, a sama choroba ma raczej przebieg bezobjawowy. Jednak istotne jest, że osoba raz zarażona już na całe życie posiada limfocyty B zawierające DNA wirusa EBV [3]. Wynika to z wyżej wspomnianego tropizmu EBV do limfocytów B, jak również zdolności wirusa do przechodzenia w cykl latentny. Wirus przenoszony jest wraz ze śliną i uznaje się, że jego replikacja rozpoczyna się w momencie przechodzenia zakażonych limfocytów przez nabłonek jamy ustnej i gardła. W następnej kolejności, zakażane są komórki błon śluzowych w celu dalszego namnażania i wydalania do śliny. Wirus ten może być również przenoszony przez przeszczepy narządów i transfuzje krwi.

Wirus przenoszony jest wraz ze śliną i uznaje się, że jego replikacja rozpoczyna się w momencie przechodzenia zakażonych limfocytów przez nabłonek jamy ustnej i gardła. Następnie zakażane są komórki błon śluzowych w celu dalszego namnażania i wydalania do śliny. Wirus ten może być również przenoszony przez przeszczepy narządów i transfuzje krwi. EBV unika rozpoznania przez układ immunologiczny na przykład poprzez ograniczenie ekspresji swoich genów do 9 białek z około 100 możliwych do syntezy. Dzięki temu może przejść w stan utajonej infekcji.

Pod względem patofizjologii, zakażenie wirusem często przebiega bezobjawowo, jednak może objawiać się szeregiem patologii, w tym głównie nowotworów. W pewnych warunkach EBV może jednak ulec reaktywacji. Reaktywacja każdego wirusa z rodziny herpeswirusów, powiązana jest z czasowym lub długotrwałym obniżeniem sprawności układu odpornościowego w wyniku przewlekłej choroby, leczenia immunosupresyjnego lub po prostu długotrwałego stresu. Różne objawy kliniczne są związane z reaktywacją EBV. Obejmują one zmęczenie, psychonerwicę/mgłę mózgową, zaburzenia snu, bóle stawów, zapalenie gardła, bóle mięśni, bóle głowy, gorączkę, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i różne wysypki skórne [4]. Zarażone osoby będące immunokompetentnymi zazwyczaj zdrowieją, lecz u każdego zarażonego bez względu na przebieg infekcji genom EBV pozostaje w postaci latentnej w zainfekowanych limfocytach B. Ustala się stan równowagi, w którym 5-500 zainfekowanych komórek przypada na 10×106 recyrkulujących limfocytów B [4].

Objawy kliniczne mononukleozy zakaźnej obejmują najczęściej gorączkę, zapalenie gardła oraz powiększenie węzłów chłonnych. Migdałki podniebienne pokrywają się wydzieliną. Może wystąpić także hepatosplenomegalia, bóle mięśniowo-stawowe, obrzęk powiek, nasady nosa i twarzy oraz przelotna wysypka plamista. Istotne jest pojawienie się ewentualnej wysypki w przypadku postawienia błędnej diagnozy i wdrożenia antybiotyku β-laktamowych. W 15% choroba przebiega w postaci zapalenia wątroby, z niewielką żółtaczką. Proces zdrowienia trwa zazwyczaj 2-4 tygodni.

Wirus EBV jest przede wszystkim czynnikiem etiologicznym mononukleozy zakaźnej, ale wykazano również zależność między zakażeniem EBV, a występowaniem licznych chorób rozrostowych. Czynnikiem determinującym rozwój mononukleozy zakaźnej może być dawka przeniesionego przez ślinę wirusa. Zbyt mała wydaje się bowiem dawka przyjętego wirusa przez dziecko ssące zanieczyszczone wirusem przedmioty, w stosunku do bardzo dużej dawki wirusa przenoszonego przez pocałunki pomiędzy młodymi ludźmi [4]. Dlatego też ta choroba jest często nazywana chorobą pocałunków (kissing disease) [3].

Potwierdzono związek przebytej infekcji EBV z rozwojem endemicznej postaci chłoniaka Burkitta. Przyjmuje się również, że EBV przyczynia się do występowania najpowszechniejszego powikłania u pacjentów po transplantacjach, jakim jest poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna. Wykazano związek między przebytą infekcją EBV a rozwojem chłoniaka Hodgkina, raka nosogardzieli, raka żołądka oraz nowotworów wywodzących się z mięśni gładkich. Podejrzewa się również związek przebytej infekcji z rozwojem niektórych chorób autoimmunologicznych i alergicznych.  (3). Przyjmuje się również, że EBV przyczynia się do występowania najpowszechniejszego powikłania u pacjentów po transplantacjach, jakim jest poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna. Wczesne badania wykazały zdolność EBV do przekształcania spoczynkowych ludzkich komórek B w linie komórek limfoblastoidalnych (LCL), dodatkowo wspierając potencjał onkogenny tego wirusa. Od tego czasu zakażenie wirusem EBV jest związane z pewnymi nowotworami złośliwymi pochodzenia limfoidalnego i nabłonkowego, tym samym odpowiadając za 1,8% wszystkich zgonów związanych z zachorowaniem na raka na całym świecie [1]. W ciągu ostatniej dekady EBV był powiązany z prawie 10% wszystkich nowotworów żołądka [1]. Około 2% wszystkich nowotworów złośliwych u ludzi jest związanych z EBV, a roczna zapadalność wynosi 200 000 [7]. Podejrzewa się również związek przebytej infekcji z rozwojem niektórych chorób autoimmunologicznych i alergicznych [3].

Zaobserwowano dwa wzorce przewlekłej mononukleozy zakaźnej. Pierwszym i częstszym jest powrót do zdrowia po początkowej chorobie, lecz nawrót objawów po miesiącach lub latach. Drugi wzorzec to stale występująca „monopodobna” choroba, która trwa nieustannie. Oba wzorce występują zarówno u dzieci, jak u dorosłych i częściej występują u kobiet. Objawy obejmują, w kolejności częstości występowania: zmęczenie, osłabienie, bóle stawów, podatność na infekcje, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia czynności tarczycy, nadmierną senność i tkliwe powiększenie węzłów chłonnych szyjnych. .[8]

 

EBV a COVID

Czy istnieje związek między występowaniem długich objawów COVID a reaktywacją wirusa Epsteina-Barra (EBV) [4]?

Zaobserwowano, że wiele objawów przypisywanych długiemu COVID jest takich samych lub bardzo podobnych do tych, które były związane z reaktywacją EBV [4].

Coraz więcej dowodów potwierdza rolę reaktywacji wirusa EBV w klinicznej manifestacji długich objawów COVID-19 tzw. long covid. Sytuacja dotyczy zarówno dorosłych jak i dzieci. Nie ma przy tym jakichkolwiek dowodów na to, by szczepionka przeciw COVID19 powodowała reaktywacją EBV. Kolejne opublikowane badanie wykazało, że u 1/3 pacjentów covid-19 z objawami od 30 do 90 dni aż 73% z nich doświadczyło reaktywacji EBV. Naukowcy zauważają, że do aktywacji wirusa EBV dochodzi stosunkowo wcześnie. Równocześnie lub wkrótce po zakażeniu SARS-cov-2. Najbardziej istotnym wnioskiem idącym z dotychczas przeprowadzonych badań wynika, że wiele długotrwałych objawów COVID-19 niekoniecznie jest odpowiedzialny sam koronawirus lecz stan zapalny związany z reaktywacją wirusa EBV [4].

Jak dochodzi do aktywacji?

Pierwotna infekcja SARS-cov-2 rozwija się w komórkach górnych dróg oddechowych, w których jest już obecny wirus EBV i to właśnie powoduje jego reaktywację i dalszą replikację. W innym z kolei badaniu opublikowanym w Scientific Reports ujawniono, że u 55% chorych na covid-19 doszło do reaktywacji wirusa EBV. Tu z kolei ukazano, że wpłynęło to na zgłaszanie częstsze gorączki w grupie pacjentow z EBV. Nie potrzebowali ci pacjenci większego dostępu do tlenoterapii i też okres rekonwalescencji nie uległ wydłużeniu.

 


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach. Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂 Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


 

Bibliografia

1. Brent A. Stanfield and Micah A. Luftig, Recent advances in understanding Epstein-Barr virus,Version 1. F1000Res. 2017; 6: 386.Published online 2017 Mar 29.

2. Marcin Koleśnik, Anna Dworzańska, Małgorzata Polz—Dacewicz, Wirus Epsteina-Barr w wybranych chorobach nowotworowych, Postępy Biochemii 66 (4) 2020, Zakład Wirusologii z Laboratorium SARS, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Mazowiecki Szpital Specjalistyczny w Radomiu,

3. Joanna Bocian, Danuta Januszkiewicz-Lewandowska, Epstein-Barr virus infection – life cycle, methods of diagnosis, associated diseases, Zakład Diagnostyki Medycznej, Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, Zakład Diagnostyki Medycznej w Poznaniu, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu, Postepy Hig Med Dosw 2011; 65 : 286-298.

4. Jeffrey E Gold 1, Ramazan A Okyay, Warren E Licht, David J Hurley, Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation, Pathogens,2021 Jun 17;10(6):763.

5. Ting Chen, Jiayi Song, Hongli Liu, Hongmei Zheng and Changzheng Chen Positive Epstein–Barr virus detection in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients, Sci Rep. 2021; 11: 10902.

6. Anna Żuk-Wasek, Charakterystyka białek wirusa Epsteina-Barr – ich udział w zakażeniu latentnym i powiązanie z procesami nowotworzenia, POST. MIKROBIOL.,2012, 51, 3, 191–201

7. Julia Rühl, Carol S. Leung and Christian Münzcorresponding, Vaccination against the Epstein–Barr virus, Cell Mol Life Sci. 2020 May 4: 1–10.

8. Henry H. Balfour  Jr., David O. Schmeling & Jennifer M. Grimm-Geris, The promise of a prophylactic Epstein–Barr virus vaccine, Pediatric Research volume 87, pages345–352 (2020).

 

Przypisy

  1. Stan lub okres, w którym kompletne kopie wirusowej informacji genetycznej utrzymują się w zakażonej komórce gospodarza, ale nie zachodzi ciągła produkcja zakaźnych cząstek wirusa. Materiał genetyczny wirusa w tym stadium jest wbudowany w genom komórki gospodarza w postaci sekwencji DNA.
  2. Z. jawisko polegające na selektywnym wyborze tkanki przez wirusa, które jest przyczyną atakowania określonych komórek przez ten rodzaj patogenów. Tropizm tkankowy wynika z faktu istnienia białek wiążących specyficzne dla danej tkanki receptory komórkowe.
  3. Element składowy wirionu będący płaszczem białkowym, wewnątrz którego zawarty jest kwas nukleinowy.
  4. Kapsyd uformowany jest z określonej liczby podjednostek białkowych zwanych kapsomerami.
  5. Kapsyd z zawartym w nim materiałem genetycznym.
  6. Termin medyczny określający jednoczesne powiększenie wątroby i śledziony.
  7. Powiększenie węzłów chłonnych.

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach. Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂 Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


 

Podziel się: