/

Terapia genowa – droga,
lecz wreszcie skuteczna

avatar
Prof. Ewa Bartnik 30 Paź, 5 minut czytania

 

Terapia genowa jest z nami od wielu lat, ale tak naprawdę mimo licznych prób i badań była skwitowana jakieś 10 lat temu jako coś, dzięki czemu mamy wiele wyleczonych myszy i żadnych wyleczonych ludzi. Terapia genowa to leczenie choroby genetycznej – czyli spowodowanej przez mutację jakiegoś genu – przez przywrócenie stanu normalnego – wprowadzenie genu produkującego brakujący produkt lub usunięcie produktu wadliwego genu, który szkodzi organizmowi.

Nie zmienia to faktu, że terapia genowa jest trochę magiczną różdżką – mamy pacjenta z chorobą genetyczną, mamy w lodówce prawidłową wersję genu, który chory odziedziczył w defektywnej wersji po obojgu swoich rodzicach, mamy coś, zwane wektorem co wprowadzi gen do odpowiednich komórek pacjenta i w efekcie pacjent będzie zdrowy. To jest oczywiście pewne uproszczenie, bo nie wszystkie choroby genetyczne tak wyglądają, są i takie, jak na przykład choroba Huntingtona czy rodzinne postacie choroby Alzheimera, gdzie problemem nie jest brakujący produkt genu tylko obecność zmutowanego genu, którego białkowy produkt jest szkodliwy dla organizmu (w przypadku obu wymienionych chorób konkretnie dla mózgu) pacjenta.

Oczywiście nawet w przypadku brakującego produktu genu to nie jest takie proste, bo o ile elementy tego procesu takie jak ustalenie jaką mutację w jakim genie ma pacjent czy „posiadanie” odpowiedniego zmutowanego genu w lodówce już nie są obecnie bardzo trudne, element doboru wektora i sposobu wprowadzania genu do organizmu pacjenta są problemem. Idealny by był taki wektor, który sam trafia tam, gdzie trzeba – w zależności od choroby, do mięśni, mózgu, krwi czy wątroby, i następnie wnika do odpowiedniej tkanki, wbudowuje swój gen do DNA komórek w tej tkance i – bajkowo – potem wszyscy żyją długo i szczęśliwie, a w szczególności wyleczony pacjent.

Na ogół jednak nie ma możliwości, by wektor z terapeutycznym genem – na ogół zmodyfikowany wirus – trafił tam, gdzie chcemy, więc albo wstrzykuje się go do docelowej tkanki, albo wprowadza się do komórek wyizolowanych z pacjenta, choć jest ewidentne, że dotyczy to głównie komórek krwi, bo większość komórek trudno jest pobrać i przywrócić do organizmu pacjenta – a następnie komórki z terapeutycznym genem wprowadza się z powrotem do organizmu pacjenta. Pominę tu dodatkowe problemy, na które już napotkały wcześniejsze próby terapii genowej, a mianowicie to, że terapeutyczny gen może wbudować się w miejscu genomu komórki, w którym uszkodzi ważny gen, lub uaktywni gen, który nie powinien działać.

Są dwa słynne momenty w terapii genowej, które bardzo spowolniły jej rozwój. Pierwszy dotyczy śmierci Jesse Gelsingera po próbie terapii genowej dla choroby związanej z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej (tu chodziło o silną i zabójczą reakcję układu odpornościowego pacjenta) a druga kilku przypadków białaczki u chłopców chorych na wrodzony złożony niedobór odporności, u których wirus niosący terapeutyczny gen wbudował się do DNA białych krwinek tak, że zainicjował rozwój białaczki u 3 z kilkunastu leczonych pacjentów.

Ostatnie lata zaowocowały przykładami skutecznych terapii genowych, dla szeregu chorób. Jako przykłady można podać zatwierdzone terapie, lista nie jest pełna i pomijam tu bardzo ważne terapie komórkami zmodyfikowanymi stosowane w leczeniu m.in. białaczek i skupię się na terapiach chorób genetycznych. Co więcej, nie wszystkie są dopuszczone wszędzie na świecie, a niektóre z nich (a w szczególności Glybera) nie są już na rynku, dla paru podaję też nazwę pełną, która jest długa, więc nie będzie jej wszędzie :

  • Luxturna (voretigene nepoparvovec-rzyl) dopuszczona do leczenia osób z mutacjami w genie RPE65 powodująca formę ślepoty zwaną wrodzoną ślepotą Lebera.
  • Zolgenesma (onasemnogene aboparvovec-xioi) – do leczenia dzieci w wieku poniżej 2 lat z z rdzeniowym zanikiem mięśni
  • Glybera – pierwszy dopuszczony w Europie lek do leczenia rzadkiej choroby niedoboru lipazy lipoproteinowej, ze względu na cenę (1 milion euro) i rzadkość choroby (około 1 osoba na milion) nie przyjęła się na rynku, są pewne szanse, że jej produkcja będzie wznowiona w Kanadzie, gdzie ze względu na efekt założyciela w części prowincji Quebec choroba występuje 200 razy częściej.
  • Strimvelis – co leczenia niedoboru deaminazy adenozynowej, powodującej wrodzony złożony niedobór odporności.
  • Zynteglo – do leczenia beta talasemii, choroby powodującej zaburzenia w produkcji hemoglobiny.

Więc mamy terapię, mamy pacjentów i jeden problem – koszty. Powyżej podałam cenę dla Glybera, ale tak naprawdę koszty tych terapii to milion czy dwa miliony, i w zasadzie już chyba nie jest istotne czy euro czy dolarów.

Do tego można podchodzić na dwa sposoby, dość skrajne. Jeden to wyliczenie czegoś, co się nazywa po angielsku QALY, cytując polską Wikipedię:

„QALY (z ang. quality-adjusted life year) – wskaźnik stanu zdrowia osoby lub grupy, wyrażający długość życia skorygowaną o jego jakość. Metoda ta stanowi jeden ze sposobów szacowania użyteczności procedur opieki zdrowotnej i systemu ochrony zdrowia.”

I może bardziej precyzyjnie z międzynarodowej Wikipedii:

“The quality-adjusted life year or quality-adjusted life-year (QALY) is a generic measure of disease burden, including both the quality and the quantity of life lived. It is used in economic evaluation to assess the value of medical interventions. One QALY equates to one year in perfect health. QALY scores range from 1 (perfect health) to 0 (dead). QALYs can be used to inform personal decisions, to evaluate programs, and to set priorities for future programs.”

Ocena stanu zdrowia, choć są do tego standardowe formularze (np.
https://depts.washington.edu/uwcssc/sites/default/files//hw00/d40/uwcssc/sites/default/files/WHO%20Quality%20of%20Life%20Scale.pdf) nie jest rzeczą prostą, bo opiera się na odpowiedziach pacjenta, ale pokrótce, wyliczenia o ile „dobrych” lat będzie wzbogacone życie pacjenta wyleczonego z choroby genetycznej stanowi podstawę twierdzenia, że terapia w sumie się opłaca, bo by się wydało więcej bez terapii, przy gorszej jakości życia, po to, by próbować pomóc pacjentowi. Jest jasne, że w tej chwili nie mamy jeszcze osób żyjących wiele lat po zastosowanej terapii genowej, no i raczej nie będzie ich bardzo dużo w najbliższych latach.

A druga skrajność to stwierdzenie, że nie należy wydawać milionów dolarów/euro na pacjentów z krajów bogatych, kiedy w krajach 3. świata brakuje pieniędzy na leczenie różnych chorób tropikalnych, i że zamiast myśleć o terapii genowej anemii sierpowatej należy raczej zadbać o tańsze leki mogące znacząco poprawić jakość życia chorych, takie jak hydroksymocznik, kosztujący około 1000 dolarów rocznie i niedostępny dla większości pacjentów w Afryce, gdzie anemia sierpowata jest chorobą częstą. Podnosi się też dość zrozumiały fakt, że nie drogie i niedostępne terapie, ale innowacje dostępne dla wielu osób – takie jak kanalizacja, antyseptyka, antybiotyki i szczepionki – miały największy wpływ na jakość i długość ludzkiego życia.

Tak naprawdę wyjątkowo obie strony mają rację, choć brzmi to paradoksalnie, ale za kosztownymi terapiami przemawia nauka – jest to nowy i skuteczny sposób leczenia chorób, bez nowych metod leczenia nie będzie postępu w terapii. Warto pamiętać, że kiedyś penicylina była droga i trudno dostępna. Trudno przewidzieć jakie mogą być koszty Zynteglo za 10 czy 50 lat, ale są spore szanse, że będą niższe.

Ale obecnie rozwiązanie problemu kosztów i dostępności tych nowoczesnych terapii jest trudne. Firma produkująca Zolgenesma próbowała to rozwiązać za pomocą loterii i losowania – z jednej strony udostępniała ten terapeutyk za darmo, z drugiej strony uczucia rodzica, który czeka na wynik loterii decydującej, czy jego dziecko ma szanse na lek dający mu szansę na normalne życie – to brzmi bardziej jak film sensacyjny niż realna sytuacja. Ministrowie zdrowia kilku krajów europejskich zaprotestowali przeciw tej loterii.

Z kolei firma Bluebird Bio produkująca Zynteglo rozkłada opłatę na 5 lat – i pacjent (ubezpieczyciel?) płaci kolejną ratę tylko wtedy, jeśli terapia działa, czyli rocznie płaci 315000 euro (w sumie 1,6 miliona), ale czy to rozłożenie na raty tak bardzo pomoże nie jest jasne.

Przez chyba 20 lat na pytania dziennikarzy, kiedy będzie terapia genowa, odpowiadałam, że za 20 lat – więc już jest, ale nie jest dla każdego, i jeżeli w ogóle, nieprędko będzie. Teraz już ją mamy dla szeregu chorób, i będzie też dla kolejnych. Czy zawsze będzie taka droga? Czy jej cena jest uzasadniona? Na to pytanie jest trudno odpowiedzieć, ale argumenty z QALY są stosowane i do innych kosztownych terapii, takich jak niektóre typy terapii nowotworów, i są też trudne do ocenienia.

Aby zakończyć bardziej optymistycznie – jeśli uda się obniżyć koszty terapii genowych, będą one jednym z podstawowych narzędzi terapeutycznych; jeśli nie – będą dostępne dla osób bogatych, mających szczęście (loterie?) lub wyjątkowo dobre ubezpieczenie zdrowotne.

 

Literatura

Większość z tych odnośników to tytuły, które trzeba wbić do przeszukiwarki, dla czasopism podane są pełne dane, ponieważ ciągle wychodzi coś nowego można szukać na stronach FDA czy poprzez gene therapy, admitted gene therapy products itp. Jest też wiele na temat terapii nowotworów modyfikowanymi komórkami pacjenta, ale to już jest odrębne zagadnienie.

  1. FDA: Cellular and gene therapy products
  2. Jim Daley. Gene Therapy arrives.
  3. Expensive treatment for genetic disorders are arriving. But who should foot the bill? Herzog RW. Gene therapy for SCID-X1: Round 2. Mol. Ther. 2010 Nov; 18(11): 1891.
  4. Joseph A. i wsp. A lottery like no other offers up a cutting-edge medicine — with lives on the line. STAT News
  5. Tambuyzer E. i wsp. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nature Reviews Drug Discovery 19, 93–111(2020)
  6. No “lottery for life” – Statement by Beneluxa Health Ministers addressing the global managed access program designed by Novartis and Avexis

 

[Obrazek z https://www.freepik.com/]

Podziel się: