Szyszka na szczycie sosny,
czyli genetyka i genomika

avatar
Dr Paula Dobosz 29 wrz, 7 minut czytania

Czasem bardzo ciężko o dobrą metaforę, albo każda wymyślona wydaje się być niedostatecznie dobra do zagadnienia, które chcemy przedstawić. Zdarza się, że wymyślony przykład jest równie skomplikowany, co samo zagadnienie, chociaż nam się wydaje, że mamy świetny pomysł na jego zobrazowanie – i dopiero pierwszy człowiek, na którym decydujemy się przetestować nasz pomysł, puka się w głowę z dezaprobatą i niezrozumieniem.

WGS whole genome sequencing

Tak było w przypadku genomu. Przez bardzo długi czas szukałam odpowiedniego punktu odniesienia, schematu, przedmiotu, czegokolwiek, co oddawałoby tą gigantyczną różnicę pomiędzy genem a genomem. Chociaż w odniesieniu do wielkości, długości, rozmiaru. I tak pewnego dnia wpadłam na pomysł z jabłkiem, bo to owoc na tyle uniwersalny, że znany niemalże na całym świecie, a zarazem wcale nie tak prosty w swojej budowie, jak na pierwszy rzut oka mogłoby nam się wydawać. Wraz z zaprzyjaźnionym grafikiem zabraliśmy się do pracy i tak właśnie powstała słynna już ilustracja jabłka jako genomu. Umieszczona na portalu edukacyjnym bardzo szybko zyskała uznanie i rozeszła się wiralowo. Potem na konferencjach widywałam podobne – ale przedstawiające np. pizzę, śliwkę albo nawet nowojorski wieżowiec!

 

Nagle jednak pojawił się kolejny pomysł, który natychmiast podbił moje serce: sosna. Za sprawą wiosennego spaceru tropem kowalików, które upodobały sobie szczególnie pobliski las sosnowy. I gdy tak patrzyłam na te majestatyczne, stare drzewa, nagle mnie olśniło: one są bardzo skomplikowane w swojej budowie. Korzenie, pień, gałęzie, igły, kwiatostany, szyszki… to tylko najważniejsze z elementów. A w środku każde z nich kryje dalsze: floem, ksylem, szparki… Idealne! Dokładnie tego było mi trzeba. Znowu nie obyło się bez zdolnego przyjaciela, bo co jak co, ale na moje rysunki to świat nie jest gotowy 😉 I kilka dni później powstała sosnowa infografika, którą do dziś uwielbiam.

Teraz myślę nad metaforą, która oddawałaby różnicę pomiędzy genetyką a genomiką. Intuicyjnie pewnie da się wyczuć, że genomika to coś o wiele większego od genetyki. Z drugiej jednak strony genetykę od dawna znamy, uczyliśmy się jej w szkole, zaaklimatyzowała się w naszych głowach i nikogo już nie dziwi. Genomika natomiast wciąż wydaje się obca, futurystyczna. I trochę taka jest, bo zakłada elementy, o których wiemy, że istnieją, ale nie mamy pojęcia jak działają na przykład. Jakkolwiek genetyka zajmuje się pojedynczymi genami, ich strukturą i funkcją, tak genomika obejmuje już absolutnie cały genom, wraz z jego ujmującym skomplikowaniem i pełnym wachlarzem interakcji. To właśnie te szalenie skomplikowane powiązania i wzajemne współdziałania elementów genomu sprawiają, że znajomość sekwencji wyłącznie jednego genu może nie dostarczyć nam odpowiedzi na stawiane pytania. Ale gwarantuję, że jeszcze dużo wody upłynie, nim poznamy wszystkie zawiłości ludzkiego genomu. Odkryć na tym polu jest tak wiele, że nie sposób nawet je wszystkie śledzić. A w ogóle obstawiam, że pełne poznanie nie zadzieje się już za mojego życia. To naprawdę jest ogrom danych i szalonych połączeń, interakcji, kooperacji i antagonizmów.

Test genetyczny to ogromny i szalenie pojemy worek, do którego wrzucamy coraz więcej bardzo różnych od siebie badań. Najczęściej pod pojęciem testu genetycznego rozumiemy sprawdzanie, czy u danego pacjenta w danym miejscu danego genu występuje jakiś konkretny wariant (jakaś mutacja) lub nie. Testy genetyczne czasem skupiają się też na pojedynczych genach, całych lub tylko konkretnych miejscach w tych genach, fachowo nazywanych loci, które skorelowane są z pewnymi cechami bądź objawami chorobowymi pacjenta. Badać możemy tylko jeden, konkretnie zdefiniowany gen, np. BRCA1, albo zdecydować się na panel genowy – a ten będzie zawierał do kilkuset wybranych genów lub ich niewielkich fragmentów. Warto to sprawdzić zwłaszcza wtedy, gdy sami decydujemy się na badanie, bez konsultacji ze specjalistą, czego nie polecam, ale palenia także nie polecam – a wiem, że część z Was i tak pali.

Niektóre, bardziej zaawansowane badania, umożliwiają również zaobserwowanie większych aberracji chromosomowych. To zmiany w strukturze lub/i liczbie chromosomów, całkiem częste w przypadku chorób nowotworowych, w tym białaczek. Dlatego tego typu badania stosowane są zwykle w przypadku diagnostyki niektórych chorób rzadkich oraz nowotworów. Na przykład zespół Downa, zespół Edwardsa, zespół Klinefeltera czy zespół Patau to choroby genetyczne wywołane obecnością dodatkowego chromosomu. Powinniśmy mieć ich 46, a osoby dotknięte tymi zespołami mają o jeden więcej. Z kolei w niektórych białaczkach zdarza się występowanie bardzo specyficznego chromosomu, który powstaje ze sklejenia się dwóch kawałków innych chromosomów – nazywamy go chromosomem Filadelfia. Jest tak słynny i tak charakterystyczny, że napisano o nim nawet całą książkę.

W wielu laboratoriach oferowane są testy genetyczne sprawdzające pojedyncze warianty w genach, które zostały powiązane z określoną chorobą. Na przykład możemy wykonać badanie genu BRCA1, które albo sprawdzi nam całą sekwencję tego genu, albo jedynie wybrane punkty (mutacje). Możemy też pokusić się o wykonanie całego panelu, na przykład wykrywającego potencjalne mutacje związane z rakiem piersi. I tutaj analogicznie: taki panel może sprawdzać absolutnie pełne sekwencje wybranych genów, albo jedynie kilka konkretnych miejsc w nich. Również nazwy oferowanych przez niektóre firmy paneli genetycznych mogą czasami wprowadzać w błąd niezorientowanego w temacie pacjenta. Dla przykładu, pod nazwą „Panel predyspozycji do nowotworu jelita grubego” może się kryć zarówno analiza całych sekwencji wymienionych genów, albo analiza zaledwie kilkudziesięciu fragmentów w sekwencjach wybranych genów, o których wiemy, że najczęściej ulegają mutacjom w nowotworach jelita grubego. To może być bardzo niebezpieczne z psychologicznego punktu widzenia i prześledzimy to na konkretnym przykładzie: pacjentka Anastazja, 38 lat, w jej rodzinie występowały przypadki nowotworów jelita grubego, a jej dziadek i wujek z tego powodu zmarli. Zatem świadoma i nowoczesna Anastazja zdecydowała się na wykonanie badania genetycznego w kierunku predyspozycji do zachorowania na nowotwory jelita grubego. Po konsultacji z genetykiem zdecydowała się na niewielki panel genowy, badający kilkaset wybranych fragmentów genów. Nie oszukujmy się, czynnikiem krytycznym determinującym wybór testu była cena – za taki panel pacjentka zapłaciła w prywatnym laboratorium nieco powyżej tysiąca złotych, podczas gdy analiza pełnych sekwencji kilkudziesięciu genów kosztowałaby ją znacznie więcej. Próbkę krwi pobrano jeszcze tego samego dnia, a wyniki nadeszły w ciągu kilku tygodni. Nic nie wykryto. Szczęśliwa Anastazja na długo zapomniała o tym, że nowotwory w ogóle istnieją. W końcu wykonała dodatkowy krok, ukłon w kierunku swojego zdrowia, zainwestowała w badanie genetyczne, które niczego nie wykryło.

Kilka lat później Anastazja zgłosiła się do lekarza pierwszego kontaktu z powodu utrzymujących się od pewnego czasu i nawracających bólów brzucha, a także zaparć i generalnie kłopotów z oddawaniem stolca. Problemy nasiliły się ostatnio tak bardzo, że zmuszona była odwołać kilka podróży służbowych, co nie zdarzało jej się nigdy wcześniej. Została skierowana na szereg badań, które wykazały niewielkie, lecz liczne zmiany na ściankach jelita grubego, ot, guzki. Nastały przerażające dni oczekiwania na wyniki biopsji, i powracające pytania: jak to możliwe? Przecież badania genetyczne nie wykazały niczego…

Ośrodek, w którym teraz leczona jest Anastazja, obok zakładu patomorfologii ma także laboratorium genetyczne, które natychmiast wykonało stosowne badania – z próbki pobranej w czasie biopsji guza część materiału trafiła do patologów, a część do genetyków. Tym sposobem wyniki badania były bardzo pełne i umożliwiały w kolejnych etapach o wiele trafniejszy dobór metody leczenia. Ale wyniki analizy genetycznej ogromnie zdziwiły pacjentkę – wykryto mutację w genie APC, a przecież była przekonana, że takie samo badanie wykonała parę lat temu. Odszukała tamten wynik i udała się na konsultację genetyczną kolejny raz, tym razem jednak dowiedzieć się, jak to możliwe, że jedno badanie wykrywa mutację, a drugie nie.

Pytanie Anastazji wcale nie zdziwiło lekarza genetyka, który dodał tylko, że coraz częściej zdarzają mu się pacjenci z podobnymi problemami. Wyjaśnił, że testy genetyczne obejmujące jedynie wybrane punkty bądź fragmenty genu w zasadzie odchodzą już do lamusa właśnie z uwagi na ogromną szansę, że dostarczą złudnej pewności. Oznacza to, że mutacja, która powoduje powstanie choroby nowotworowej może zostać znaleziona, ale istnieje też możliwość, że mutacja akurat znajduje się we fragmencie genu, który nie został objęty badaniem. Oczywiście, szkodliwe mutacje mogą wystąpić też w zupełnie innych genach lub miejscach genomu, w których takie patogenne zmiany pojawiają się z mniejszą częstotliwością, przez co wcale nie są uwzględniane w takich badaniach panelowych. Dlatego przeprowadzone badanie nie daje pełnej informacji o predyspozycji do wystąpienia choroby nowotworowej. W medycynie, a w genetyce szczególnie, nigdy i nic nie jest na 100%. Mamy do czynienia z żywym, zmieniającym się organizmem. Informacja, że nie wykryto mutacji w analizowanym materiale w przypadku testu obejmującego jedynie fragmenty genów nie daje żadnej gwarancji, że nie zachorujemy na dany nowotwór, dzisiaj czy też za kilka lat. Tego typu badania mają jednak swoje zastosowania w klinice, i są bardzo użyteczne, na przykład w celu potwierdzenia przypuszczalnej diagnozy chorób rzadkich, gdy zachodzi podejrzenie, że pacjent może mieć na przykład fenyloketonurię, a dostępne są odpowiednie badania, aby to sprawdzić. W takim przypadku nie będziemy wykonywać ogromnie drogich analiz, skoro mamy już konkretne przypuszczenia i chcemy jedynie potwierdzić wstępną diagnozę.

Na przeciwległym biegunie tego testowego kontinuum mamy największy i najbardziej zaawansowany test, powstały dzięki rozwojowi technik sekwencjonowania DNA tzw. sekwencjonowania następnej generacji (ang. Next Generation Sequencing, NGS). To analiza całego eksomu lub genomu. Testy genomowe dostarczają nieporównywalnie więcej informacji niż standardowe testy genetyczne, ponieważ badaniu poddany zostaje absolutnie cały genom, czyli całość informacji genetycznej, lub przynajmniej cały eksom (eksom to wszystkie geny kodujące białka, stanowi jedynie około 1-1,5% genomu). Warto jednak wiedzieć, że analiza eksomu pozwala na wykrycie aż 85% znanych dzisiaj patogennych wariantów genetycznych. To oczywiście dużo, ale na uwagę zasługuje określenie „znanych dzisiaj” – to oznacza, że istnieje ich o wiele, wiele więcej, tak samo, jak i przyczyn wielu chorób. Po prostu wciąż czekają na odkrycie.

Sekwencjonowanie całego eksomu (ang. Whole Exome Sequencing, WES) oraz sekwencjonowanie całego genomu (ang. Whole Genome Seqencing, WGS), pozwalają z o wiele większym prawdopodobieństwem wskazać mutacje, które są przyczyną choroby. Dodatkowo w przypadku nowotworów testy genomowe pozwalają zrozumieć, jakie mechanizmy komórkowe zostały uszkodzone, co dokładnie się zepsuło i dlaczego nowotwór u danego pacjenta zachowuje się w określony sposób. Możliwe jest także wskazanie najlepszej z dostępnych metodę leczenia. To właśnie z tego powodu Anastazja została zaproszona do udziału w badaniu klinicznym, w którym miedzy innymi wykonano jej sekwencjonowanie całego genomu, aby następnie zaoferować jej zupełnie inną ścieżkę terapeutyczną, dostosowaną do niej i jej konkretnego przypadku.

 

Literatura:

Payne K, Gavan SP, Wright SJ, Thompson AJ. Cost-effectiveness analyses of genetic and genomic diagnostic tests. Nat Rev Genet. 2018;19(4):235-246.

Horton RH, Lucassen AM. Recent developments in genetic/genomic medicine. Clin Sci. 2019;133(5):697-708.

Reference GH. What is genetic testing? Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/testing/genetictesting

https://genetyka.bio/sekwencjonowanie-calego-genomu/

Ask the Experts: What is the Difference between Genetic and Genomic Testing? – Urology Care Foundation. https://www.urologyhealth.org/patient-magazine/

The Philadelphia Chromosome: A Mutant Gene and the Quest to Cure Cancer at the Genetic Level – Jessica Wapner

Obrazki z portalu genetyka.bio

 


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


Podziel się: