/ /

Substancje pochodzenia naturalnego w medycynie:
trują czy leczą?

avatar
mgr Katarzyna Tylak 23 Mar, 11 minut czytania

To co naturalne, nie zawsze jest lepsze. Nie ulega jednak wątpliwości, że wiele substancji pochodzenia naturalnego, a zwłaszcza roślinnego, znalazło zastosowanie w medycynie. I chyba żadna specjalność medyczna nie zawdzięcza roślinom tak wiele, jak onkologia. Jakie szlaki molekularne uruchamiają leki pochodzenia naturalnego albo jakie mechanizmy są przez nie blokowane?

 

Rośliny ratują życie

Nie ma wątpliwości, że rośliny stanowią drogocenne źródło substancji leczniczych. Większość takich substancji powstaje jako metabolity wtórne, których zadaniem jest ochrona roślin przed drapieżnikami i infekcją mikroorganizmów. Mają więc przede wszystkim chronić roślinę [1], ale jak się okazało, to, co odstrasza inne zwierzęta, może być pożyteczne dla ludzi. Pierwsze zapisy dotyczące użyteczności roślin sięgają czasów starożytnego Egiptu [2]. Na przestrzeni wieków, lecznicze właściwości roślin znajdowały się w centrum zainteresowania wszystkich kultur na całej Ziemi. Przemieszczanie i spotykanie się różnych cywilizacji pomagało w szerzeniu wiedzy na temat roślin i przekazywaniu jej kolejnym pokoleniom. Substancje pochodzenia roślinnego od zawsze stanowiły podstawę w naukach o zdrowiu, farmacji i biologii [3]. Bez roślin, przetrwanie ludzi byłoby niemożliwe, i to nie tylko z powodów kulinarnych [1,2]. Liczba powstałych lekarstw na bazie substancji roślinnych może być zadziwiająca, gdy weźmiemy pod uwagę fakt, że zaledwie niewielki procent roślin okrytonasiennych został przebadany w kierunku użyteczności medycznej [1]. Olejki i inne ekstrakty roślinne są wykorzystywane do produkcji nie tylko kosmetyków, ale służą do tworzenia leków, które następnie stosowane są w profilaktyce i terapii rozmaitych dolegliwości.

Roślinne substancje medyczne a medycyna alternatywna i ziołolecznictwo

Koncerny farmaceutyczne, małe firmy i wiele osób prywatnych słusznie zauważyło, że na substancjach pochodzenia naturalnego można zarobić. W każdej aptece, a nawet w zwykłym sklepie spożywczym znajdziemy szereg suplementów diety i herbatek ziołowych, które mają mieć potencjalne działanie lecznicze [4,5] Jednak musimy być świadomi, że z produktami medycznymi mają one niewiele wspólnego. Roślinne substancje znajdują zastosowanie w tradycyjnych praktykach ludowych, rytuałach i tym podobnych szamańskich obrzędach, które cudownie mają uleczyć różne choroby. Mimo, że produkty naturalne tego typu nie muszą zawierać informacji o potencjalnych działaniach niepożądanych, ich niewłaściwe użycie może być szkodliwe dla organizmu [4,6]. Z drugiej strony suplementy diety i ziołowe napary często nie wpływają na organizm wcale, zdarza się, że nie zawierają żadnego z wymienionych w składzie leczniczych składników [5]. Dlatego należy jasno podkreślić, że czym innym są produkty medyczne pochodzenia naturalnego i leki oparte na substancjach roślinnych a czym innym wszystkie ziołowe suplementy diety i roślinne produkty stosowane w medycynie alternatywnej [5].

Produkty naturalne szeroko dostępne na rynku nie podlegają żadnym regulacjom prawnym. Jednak nie każdy konsument zdaje sobie sprawę, że suplementy diety i inne tym podobne wytwory, przed wypuszczeniem na rynek nie przechodzą takich samych testów, jak leki – o ile w ogóle przechodzą jakiekolwiek poważne testy [4]. Jest to istotne, tym bardziej, że wiele osób korzysta z suplementów diety bez konsultacji z lekarzem [5].

Rośliny kontra nowotwór

Substancje pochodzenia roślinnego są doceniane w każdej dziedzinie medycyny, trzeba jednak przyznać, że w sposób szczególny przysłużyły się onkologii [7]. Wiele z nich uznaje się za potencjalne naturalne związki przeciwnowotworowe, wspomagające leczenie [8]. Ostatnie doniesienia wskazują, że właściwości przeciwnowotworowe może mieć aż 3000 roślin na całym świecie [9]. Spośród wielu substancji o działaniu przeciwnowotworowym, ostatnio popularne są zwłaszcza: kwas ursolowy [8,9] kurkumina [8,9] czy resweratrol [9]. Szacuje się, że około 60% spośród wszystkich leków antynowotworowych, stanowią te pochodzenia roślinnego [9,10]. Roślinne substancje są źródłem klinicznych środków używanych standardowo jako składniki wielu terapii antynowotworowych i chemioterapeutyków. Przykłady takich związków znajdują się w poniższej tabeli [7]. Wiele z nich (np. windezyna, winoreblina) zostało zaakceptowanych przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA ang. Food and Drug Administration) lub przez Europejską Agencję Leków (ang. European Medicines Agency) [9]. Do 2014 roku spośród wszystkich zaakceptowanych przez FDA leków niskocząsteczkowych (patrz przypis 1) ponad 50% była właśnie pochodzenia naturalnego [11]. Wymienione w tabeli 1 związki, występujące naturalnie w roślinach oraz ich pochodne, działają na wiele różnych mechanizmów molekularnych, które zachodzą w komórce. Większość z nich działa w taki sposób, aby ostatecznie doprowadzić do zahamowania podziału lub śmierci komórki.

Tabela 1 Naturalne substancje roślinne używane w terapiach antynowotworowych [7, 12, 13] (zmodyfikowano).

zdjęcieźródłoZWIĄZEKmechanizm działania
Ilustracja

Foto Barwinek różowy- Wikipedia

Barwinek różowy (Catharanthus roseus)WINBLASTYNADestabilizacja mikrotubul
WINKRYSTYNA
Półsyntetyczne alkaloidy barwinkaWINDEZYNADestabilizacja mikrotubul
WINORELBINA
Ilustracja

Foto 2 Cis- Wikipedia

Cis (Taxus)TAKSANYZahamowanie cyklu komórkowego
Ilustracja

Foto 3 Cis krótkolistny – Wikipedia

Cis krótkolistyny

(Taxus brevifolia)

PAKLITAKSELDestabilizacja mikrotubul, wiązanie z podjednostką ß-tubuliny
Półsyntetyczne pochodne paklitaxeluDOCETAKSELDestabilizacja mikrotubul
Camptotheca acuminata i inne błotniowateKAMPTOTECYNAInhibitor topoizomerazy I
Pochodne KamptotecynyTOPOTEKANInhibitor topoizomerazy I
IRYNOTEKAN
Ilustracja

Foto 4 Stopkowiec tarczkowaty- Wikipedia

Stopkowiec tarczowaty (Podophyllum peltatum)

Stopowiec himalajski (Podophyllum emodi)

PODOFILOTOKSYNAZahamowanie polimeryzacji tubuliny
Półsyntetyczne pochodne podofilotoksynyETOPOZYDInhibitory topoizomerazy II
TENIPOZYD

Foto 5 Bylica roczna – Wikipedia

Bylica roczna

(Artemisia annua)

ARTESUNATInhibicja VEGF

Foto 6 Zimowit jesienny – Wikipedia

Zimowit jesienny

(Meadow saffron)

KOLCHICYNADestabilizacja mikrotubul
Combretum caffrumKOMBRETASTATYNYHamowanie podziału komórkowego
Gardenia FructusGENIPOSIDEAktywacja apoptozy
Ilustracja

Foto 7 Rzodkiew zwyczajna – Wikipedia

Rzodkiew zwyczajna (Raphanus sativus)SELICICLIBInhibitor kinaz zależnych od cyklin
Salvia prionitisSALVICINEInhibitor topoizomerazy II

Komórki nowotworowe zagrażają organizmowi m.in. przez zwiększoną zdolność do wzrostu i proliferacji (czyli namnażania się) komórek nowotworowych szybciej niż komórki zdrowe [7]. Walka z nowotworem będzie skuteczna, jeśli poskromimy te kluczowe jego cechy. Ograniczenie wzrostu komórek i ich podziałów jest wciąż jedną z najskuteczniejszych metod eliminacji nowotworu. Dlatego właśnie poszukuje się substancji, które działają na wielu różnych etapach cyklu komórkowego – mechanizmu prowadzącego w ostateczności do podziału komórki [14].

Zahamowanie mitozy – prosta droga do śmierci komórki

Żeby lepiej zrozumieć mechanizmy działania naturalnych leków antynowotworowych, przyjrzyjmy się temu na konkretnym przykładzie. Jednym z głównych celów terapeutycznych tych leków są mikrotubule [12]. Co to takiego i dlaczego terapie antynowotworowe miałyby dokładnie tam celować? Mikrotubule to polimery białkowe zbudowane z dwóch podjednostek: α-tubuliny i β-tubuliny [7,12]. Wyobrazić można je sobie jako długie rurki, które nadają kształt komórce i stanowią dla niej rusztowanie. Takie rusztowanie komórki nazwane jest cytoszkieletem. Elementy komórkowego cytoszkieletu biorą udział w transporcie pęcherzyków komórkowych, mitochondriów i innych składników komórki. Mikrotubule są niezbędne w procesie mitozy, czyli podziału komórkowego [12]. Mitozę dzieli się na kilka etapów, spośród których najważniejszym jest podwojenie ilości DNA oraz jego podział. W efekcie podziału powstają dwie komórki dysponujące dokładnie takim samym materiałem genetycznym, jak komórka wyjściowa. Mikrotubule w tym procesie mają za zadanie rozdzielić chromosomy, czyli skondensowaną formę DNA, na dwie części, tak, aby do każdej komórki potomnej trafił taki sam zestaw chromosomów. Dla mitozy zwłaszcza istotna jest dynamika mikrotubul, która pozwala na ich naprzemienne skracanie i wydłużanie [7,12]. Bardzo zróżnicowana grupa leków antymitotycznych (takich, które blokują mitozę), nakierowanych na mikrotubule, z powodzeniem stosowana jest w leczeniu nowotworów (Tabela 1). Wydaje się, że są one ulubionym celem naturalnie toksycznych związków roślinnych. Przykładami związków „atakujących” mikrotubule są winkrystyna i winblastyna [7,15] wyizolowane z liści rośliny ozdobnej – Barwinka różowego (Foto 1). Dzięki tej niepozornej roślince, zyskaliśmy lek przeciwko wielu rodzajom nowotworów, takich jak: rak płuc, jąder, piersi, białaczka czy mięsaki [7]. Winblastyna przyłącza się do wcześniej wspomnianej podjednostki β-tubuliny. Jeśli alkaloidy barwinka osiągną niskie stężenia, hamują dynamikę mikrotubul i blokują mitozę, co z kolei prowadzi do apoptozy – śmierci komórkowej. Natomiast przy wysokich stężeniach powodują depolimeryzację (patrz przypis 2) mikrotubul, czyli ich zniszczenie w trakcie podziału komórki. Bardzo podobny mechanizm, czyli wiązanie się do mikrotubul, jest charakterystyczny również dla innych związków roślinnych [12]. Przykłady to paklitaxel, wyizolowany z cisa, jego półsyntetyczna pochodna docetaxel oraz kolchicyna, której źródłem jest Zimowit jesienny, jak również półsyntetyczne alkaloidy barwinka: windezyna, winoreblina. Windezyna stosowana jest w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej, a winoreblina przy niedrobnokomórkowym raku płuc [7]. Jeszcze inny związek działający na mikrotubule to podofilotoksyna, która hamuje polimeryzację tubuliny i zapobiega powstaniu mikrotubul, przez co dzieląca się komórka także zostaje zablokowana [7].

Ilustracja

Rysunek 1 Barwinek różowy (Catharanthus roseus) – wikipedia

Topoizomerazy na celowniku

Innym celem terapeutycznym, na który działają naturalne substancje roślinne, są topoizomerazy (Tabela 1) [16]. To bardzo powszechne w komórkach enzymy, kluczowe dla procesów replikacji i transkrypcji. Aby namnożenie DNA (replikacja) i przepisanie materiału genetycznego na RNA (transkrypcja) było możliwe, musi dojść do rozplecenia podwójnej helisy DNA [7]. Podczas tego procesu pojawia się napięcie torsyjne, nazywane również jako „superskręcenie”. Kiedy w jednym miejscu nić DNA jest rozplatana, w innym dochodzi do skumulowania skrętów helisy, co powoduje napięcie. Do zadań topoizomeraz należy jego usuwanie, aby procesy replikacji i transkrypcji mogły zachodzić efektywnie. Topoizomeraza I usuwa napięcie torsyjne przez indukowanie tymczasowych pęknięć jednej nici DNA, co pozwala na kontrolowaną rotację tej nici, wokół drugiej, nienaruszonej [7]. Kamptotecyna, wyizolowana z Captotheca acuminata – rośliny pochodzącej z Chin – oraz pochodne kamptotecyny, działają toksycznie na topoizomerazę I [15]. Kamptotecyna łączy się z kompleksem topoizomeraza I-DNA i uniemożliwia odtworzenie wiązań pomiędzy powstałymi w DNA pęknięciami, tym samym indukując śmierć komórki nowotworowej. Kamptotecyna została jednak wycofana z badań klinicznych [7] ze względu na bardzo silne działania toksyczne i słabą rozpuszczalność w wodzie. Do użytku leczniczego zostały dopuszczone jej pochodne: topotekan i irynotekan [9]. Inny związek, salvicine, jest natomiast inhibitorem topoizomerazy II, która ma zdolność przecinania obu nici DNA i jest równie dobrym celem terapeutycznym w terapii antynowotworowej [17]. Jako inhibitory topoizomerazy II zaliczyć można również etopozyd i tenipozyd- półsyntetyczne pochodne podofilotoksyny (Tabela 1).

Toksyczni przyjaciele

Można powiedzieć, że „dawka czyni truciznę”. To zadziwiające, ale wiele z toksyn stało się podstawą do opracowania nowych leków. Toksyczne związki, wytwarzane przez zwierzęta i inne organizmy coraz częściej przechodzą z laboratorium do kliniki [18]. Na przykład toksyczny związek z grupy alkaloidów, pochodząca z naparstnicy wełniastej (Digitalis lanata), był użyty do opracowania digoksyny- leku używanego w migotaniu przedsionków. Inny lek- tubokuraryna – używany jako środek zwiotczający mięśnie, został wyodrębniony z kurary- bardzo silnej neurotoksyny wyizolowanej z kulczyby (Strychnos L.). W terapiach chorób serca używany jest też kaptopryl – którego źródłem jest jad węża- Żararaki pospolitej (Bothrops jararaca).

Jednak najsłynniejszą toksyną używaną w medycynie jest z pewnością toksyna botulinowa, wytwarzana przez bakterie jadu kiełbasianego (Clostridium botulinum) [18]. Stosuje się ją nie tylko w kosmetologii, ale także przy zaburzeniach ruchowych i migrenie. Ciekawe zastosowanie znalazła też chlorotoksyna pochodząca z jadu skorpiona (Leiurus quinquestriatus), która selektywnie łączy się z komórkami nowotworowymi tkanki nerwowej. Połączenie tej toksyny z barwnikiem umożliwia lekarzom zobrazowanie granicy pomiędzy tkanką zdrową i nowotworową glejaka – bardzo agresywnego typu nowotworu mózgu [19]. Powstałe na bazie toksyn leki zaakceptowane przez FDA (ang. Food and Drug Administration) czyli Agencję ds. Żywności i Leków, która jest amerykańską instytucję rządową, znajdziecie w tabeli poniżej (Tabela 2).

zdjęcieźródłozwiązekJednostka chorobowa
Ilustracja

Foto 8 Żararaka pospolita – Wikipedia

Żararaka pospolita

(Bothrops jararaca)

KAPTOPRYLNadciśnienie i niewydolność serca
Ilustracja

Foto 9 Sistrurus miliarius barbouri – Wikipedia

Sistrurus miliarius barbouriEPTYFIBATYDOstry zespół wieńcowy
Ilustracja

Foto 10 Efa piaskowa – Wikipedia

Efa piaskowa

(Echis carinatus)

TIROFIBANOstry zespół wieńcowy

Foto 11 Conus magus- Wikipedia

Stożek

(Conus magus)

ZIKONOTYNAPrzewlekły ból
Ilustracja

Rysunek 12 Heloderma arizońska – Wikipedia

Heloderma arizońska

(Heloderma suspectum)

EKSENATYDCukrzyca typu II

Nie tak kolorowo, jak mogłoby się wydawać

Substancje naturalne, takie jak: metabolity wtórne roślin i substancje toksyczne, produkowane przez zwierzęta, mają ogromne znaczenie w medycynie. Jednak z ich zastosowaniem wiązać się mogą również liczne problemy. Winblastyna czy paklitaksel powodują szereg skutków ubocznych, z kolei podofilotoksyna okazała się zbyt toksyczna do klinicznych zastosowań [7]. Przeszkodą jest też często słaba rozpuszczalność związków roślinnych w wodzie oraz ograniczona biodostępność. Powoduje to, że mimo swoich terapeutycznych właściwości są nieużyteczne klinicznie. Dlatego podejmowane są próby syntetyzowania analogów tych związków, o lepszych właściwościach.

Analogi substancji naturalnych, wytwarzane w procesach chemicznych, często mają zwiększoną skuteczność, a jednocześnie niższą toksyczność niż ich naturalne odpowiedniki [11]. Wytwarzanie substancji chemicznych w laboratoriach oszczędza również życie zwierząt – nikt nie zabija już węży, aby pozyskiwać stosowne substancje.

Tak naprawdę, związki pochodzące z roślin czy substancje pochodzenia zwierzęcego, nie muszą służyć bezpośrednio jako leki. Dzięki nim dysponujemy instrukcjami do rozwoju potencjalnych nowych medykamentów [15]. Badania skupiają się na tym, aby leki oparte na substancjach naturalnych były bezpieczne dla organizmu i charakteryzowały się łatwą rozpuszczalnością [7]. Wiele z nich jest obecnie na etapie badań klinicznych (np. NCT01887522, NCT04111289). Problematyczna jest też masowa produkcja „substancji naturalnych” [18]. Metabolity wtórne zazwyczaj osiągają w roślinach bardzo niskie stężenie, podczas gdy wartość terapeutyczną mają stężenia odpowiednio wyższe. Ten problem może być częściowo rozwiązany, jeśli uda się zwiększyć biodostępność substancji medycznej, a tym samym zmniejszyć ilości związku, który musi być dostarczony do organizmu w celu wywołania zamierzonego efektu. Oznacza to, że nie zawsze musimy zwiększać dawkę samej substancji: zamiast tego możemy starać się zwiększyć jej przyswajalność i transport bezpośrednio do komórek.

Zwiększenie dostępności biologicznej i ominięcie problemu hydrofobowości związków roślinnych stało się możliwe wraz z odkryciem nanomateriałów. Przedrostek „nano” sugeruje, że materiały te są bardzo niewielkie. Średnica nanocząsteczki, czyli budulca dla nanomateriałów może wynosić do 1 do 100 nanometrów (1cm = 10 000 000nm) [20]. Wiele z nanocząsteczek może być również pochodzenia naturalnego. Nanomateriały znajdują szerokie zastosowanie w przeróżnych dziedzinach życia, a jedną z nich jest właśnie medycyna, w której nanomateriały usprawniają dostarczanie leków do organizmów pacjentów [20]. Dzięki nanocząsteczkom możliwe jest zwiększenie stężenia leku w komórkach nowotworowych [21]. Komórki nowotworowe na swojej powichrzeni posiadają receptory, dzięki którym docierają do nich różne czynniki zewnątrzkomórkowe. Obecność receptorów wykorzystują też nanocząsteczki. Wewnątrz takiej nanocząsteczki umieszcza się lek, który ma być wprowadzony selektywnie do komórek nowotworowych, natomiast na zewnątrz umieszcza się tak zwany „ligand” – cząsteczkę zaprojektowaną tak, by połączyła się z receptorem komórki nowotworowej. Po połączeniu z receptorem, nanocząsteczki są wchłaniane do komórki, a lekarstwo jest uwalniane [21].

Leki pochodzenia naturalnego mają pewne ograniczenia, nie są doskonałe. Jednak bez nich medycyna byłaby z pewnością znacznie uboższa, a terapia wielu chorób byłaby niemal niemożliwa. Pamiętajmy jednak, że czym innym jest doskonale przebadany lek powstały na bazie substancji roślinnej, a czym innym zamawiany w Internecie suplement diety teoretycznie powstający z tej samej rośliny. W onkologii stawką bywa nasze życie, nie ma tu miejsca ani czasu na domowe eksperymenty.

 

Przypisy:

[1] – leki niskocząsteczkowe – leki, w których substancją aktywną jest relatywnie prosta cząsteczka chemiczna, stanowiące główną grupę leków na rynku farmaceutycznym

(https://biotechnologia.pl/farmacja/leki-maloczasteczkowe-vs-leki-wielkoczasteczkowe,959)

[2] – Encyklopedia PWN: depolimeryzacja – rozpad polimeru na budujące go, powtarzające się elementy – monomery.

(https://encyklopedia.pwn.pl/haslo/depolimeryzacja;3891868.html)

 

Literatura:

1. Deshpande B, Chandrakar V, Pandey B. ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF PLANT EXTRACT OF. 2017:4.

2. Houghton PJ. The Role of Plants in Traditional Medicine and Current Therapy. J Altern Complement Med. 1995;1(2):131-143.

3. Yao H, Liu J, Xu S, Zhu Z, Xu J. The structural modification of natural products for novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2017;12(2):121-140.

4. Capasso R, Izzo AA, Pinto L, Bifulco T, Vitobello C, Mascolo N. Phytotherapy and quality of herbal medicines. Fitoterapia. 2000;71:S58-S65.

5. Nauffal M, Gabardi S. Nephrotoxicity of Natural Products. Blood Purif. 2016;41(1-3):123-129.

6. Montbriand MJ. Herbs or Natural Products That May Cause Cancer and Harm: Part Four of a Four-Part Series. Oncol Nurs Forum. 2005;32(1):E20-E29.

7. Gurgul A, Lityńska A. Substancje pochodzenia roślinnego w terapii nowotworów. Postępy Fitoter. 2017;18(3).

8. Tan W, Lu J, Huang M, et al. Anti-cancer natural products isolated from chinese medicinal herbs. Chin Med. 2011;6(1):27.

9. Kebebe D, Liu Y, Wu Y, Vilakhamxay M, Liu Z, Li J. Tumor-targeting delivery of herb-based drugs with cell-penetrating/tumor-targeting peptide-modified nanocarriers. Int J Nanomedicine. 2018;Volume 13:1425-1442.

10. Solowey E, Lichtenstein M, Sallon S, Paavilainen H, Solowey E, Lorberboum-Galski H. Evaluating Medicinal Plants for Anticancer Activity. Sci World J. 2014;2014:1-12.

11. Li G, Lou H-X. Strategies to diversify natural products for drug discovery. Med Res Rev. 2018;38(4):1255-1294.

12. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253-265.

13. Wang X-J, Chen J-Y, Fu L-Q, Yan M-J. Recent advances in natural therapeutic approaches for the treatment of cancer. J Chemother. January 2020:1-13.

14. http://onkologia.org.pl/leki-przeciwnowotworowe/.

15. Khazir J, Mir BA, Pilcher L, Riley DL. Role of plants in anticancer drug discovery. Phytochem Lett. 2014;7:173-181.

16. leki-przeciwnowotworowe. http://onkologia.org.pl/leki-przeciwnowotworowe/.

17. Meng L, Ding J. Salvicine, a novel topoisomerase II inhibitor, exerts its potent anticancer activity by ROS generation. Acta Pharmacol Sin. 2007;28(9):1460-1465.

18. Clark GC, Casewell NR, Elliott CT, et al. Friends or Foes? Emerging Impacts of Biological Toxins. Trends Biochem Sci. 2019;44(4):365-379.

19. https://www.profesor.pl/publikacja,26870,Referaty,Wykorzystanie-chlorotoksyny-w-terapii-glejakow.

20. Mohajerani, Burnett, Smith, et al. Nanoparticles in Construction Materials and Other Applications, and Implications of Nanoparticle Use. Materials. 2019;12(19):3052.

21. Muhamad N, Plengsuriyakarn T, Na-Bangchang K. Application of active targeting nanoparticle delivery system for chemotherapeutic drugs and traditional/herbal medicines in cancer therapy: a systematic review. Int J Nanomedicine. 2018;13:3921-3935.

 

Podziel się: