Przeciwciała – słowo to w trakcie obecnej pandemii wirusa SARS CoV-2 znajduje się w powszechnym użyciu. Środki masowego przekazu informują o testach antygenowych, metodach oznaczania przeciwciał, o tym, ile czasu przeciwciała przeciwko nowemu koronawirusowi utrzymują się w organizmie czy też w ostatnim czasie – jaki poziom przeciwciał przeciwko wirusowi stwierdza się po szczepieniu. W tym artykule przyjrzymy się tym niesamowitym cząsteczkom, bez których nasze życie na Ziemi byłoby prawdopodobnie niemożliwe.

Jak zbudowane są przeciwciała

Przeciwciała, nazywane także immunoglobulinami, są białkami produkowanymi przez komórki plazmatyczne (patrz przypis 1) i które zbudowane są z czterech łańcuchów polipeptydowych – 2 lekkich (oznaczanych literą L) i dwóch ciężkich (oznaczanych literą H). Łańcuchy ciężkie są połączone ze sobą przy pomocy specyficznego typu wiązania chemicznego (patrz przypis 2) zwanego mostkiem dwusiarczkowym (tworzą je dwa atomy pierwiastka siarki). Łańcuchy lekkie są także połączone przy pomocy mostków dwusiarczkowych do łańcuchów ciężkich. Jeśli spojrzymy na schemat budowy przeciwciała (rysunek tytułowy, powyżej), to bez trudu rozpoznamy, że jego struktura przypomina literę Y.

Funkcjonalnie przeciwciało dzieli się na dwa fragmenty. Część zwana Fab (z ang. fragment, antigen-binding) odpowiada za łączenie się z antygenem, czyli zazwyczaj obcą cząsteczką białkową (np. bakterie, fragmenty wirusa SARS-CoV-2), którą organizm powinien zwalczać (niestety nie zawsze tak się dzieje – organizm czasami produkuje przeciwciała przeciwko swoim własnym antygenom, co powoduje rozwój chorób autoimmunologicznych takich jak choroba Hashimoto (patrz przypis 3) lub stwardnienie rozsiane (patrz przypis 4)). Drugim funkcjonalnym fragmentem przeciwciała jest fragment Fc (z ang. fragment, crystallizable), który stanowi część efektorową. Oznacza to, że w momencie, gdy antygen zostanie rozpoznany

przez fragment Fab przeciwciała, do jego części Fc dołączą się cząsteczki wspomagające procesy immunologiczne, takie jak opsonizacja antygenu (czyli procesu, w którym przeciwciała otaczają obcy antygen, wskazując innym komórkom układu odpornościowego miejsce do ich zadziałania). We fragmencie Fc znajduje się także miejsce aktywacji dopełniacza (i nie chodzi tu o przypadek stosowany w języku polskim – chętnych odsyłam do artykułu [1]) oraz miejsce wiązania się komórkowych receptorów dla fragmentów Fc przeciwciała [2].

Warto zadać sobie pytanie jak to możliwe, że przeciwciała są w stanie rozpoznawać dziesiątki tysięcy różnych antygenów. Powoduje to wprowadzenie już trzeciego podziału w budowie przeciwciał – a mianowicie na część stałą oraz zmienną. Część stała, jak można się domyślić, nie ulega zmianom w poszczególnych przeciwciałach. W części zmiennej znajdują się tak zwane regiony hiperzmienne. W dużym skrócie – ich „potasowanie” na poziomie genetycznym powoduje zmienność budowy przestrzennej fragmentu zmiennego przeciwciała i tym samym możliwe jest dopasowanie do niego innego antygenu (pomyślcie o tym, że antygen jest kluczem, który musi zostać dopasowany do odpowiednio stworzonego zamka – tak, by możliwe było jego „otwarcie” na powierzone mu przez biologię zadania) [2].

Co właściwie robią przeciwciała?

Przebrnęliśmy razem przez dosyć skomplikowaną budowę przeciwciał. Czas dowiedzieć się, po co one są nam właściwie potrzebne. Poączenie się antygenu z przeciwciałem powoduje aktywację jednej z trzech ścieżek odpowiedzi:

• cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza (CDC, z ang. complement-dependent cytotoxicity)
• cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, z ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
• immunofagocytozy

Nie będę szczegółowo pochylał się nad poszczególnymi ścieżkami. Patrząc ogólnie, polegają one na rekrutacji kolejnych komórek układu odpornościowego, takich jak makrofagi (immunofagocytoza) lub limfocytów NK (ADCC), które następnie powodują neutralizacje antygenu lub aktywację kaskady białek, także tych prowadzących do zniszczenia antygenu (CDC). Jak widać przeciwciała są swego rodzaju przekaźnikami pomiędzy wnikającymi do organizmu antygenami, a innymi cząsteczkami układu immunologicznego.

Z przeciwciałami związane są także pojęcia odpowiedzi pierwotnej i wtórnej (Rycina 1). Odpowiedź pierwotna układu immunologicznego to taka, w której spotkanie z konkretnym antygenem następuje po raz pierwszy. W takiej sytuacji nasz organizm nie posiada zazwyczaj gotowych przeciwciał, które mogą się złączyć z antygenem. Poprzez skomplikowany proces prezentacji antygenu dochodzi jednak w końcu do ich produkcji. Gdy ten sam antygen pojawi się ponownie w naszym ciele, to dzięki temu, że zazwyczaj nasz układ immunologiczny „pamięta” wcześniejszego intruza – wyprodukowanie dużej ilości przeciwciał będzie znacznie szybsze (zajdzie wtedy odpowiedź wtórna) [3].

Rycina 1 – Rycina przedstawia zależność ilości wytworzonych przeciwciał w czasie. Podczas podania antygenu zachodzi odpowiedź pierwotna, podczas gdy ponowne podanie antygenu powoduje uruchomienie odpowiedzi wtórnej.

Klasy przeciwciał

Znamy już budowę przeciwciał oraz ich ważną funkcję w naszych organizmach. Teraz utrudnimy sprawę jeszcze trochę: przeciwciał istnieje kilka rodzajów (Rycina 2), aby jeszcze precyzyjniej mogły one spełniać swoje funkcje w organizmie:

• IgA – są to tak zwane immunoglobuliny wydzielnicze. Stanowią one składnik m.in. śliny i łez. Stanowią rodzaj pierwotnej ochrony błon śluzowych układu pokarmowego, oddechowego czy moczowego. Zabezpiecza to przed nieprawidłową ich kolonizacją przez patogeny.
• IgD – najmniej poznana klasa. Są związane z limfocytami B, gdzie pełnią rolę receptora dla antygenów.
• IgE – przeciwciała te są związane z odpowiedzią alergiczną. Ich aktywacja powoduje między innymi uwolnienie histaminy (patrz przypis 5) z mastocytów (patrz przypis 6). Zwiększony poziom przeciwciał klasy IgE jest także związany z infekcjami pasożytniczymi.
• IgG – przeciwciała odpowiedzi późnej. Są najbardziej rozpowszechnioną klasą tych cząsteczek.
• IgM – pojawiają się one jako pierwsze podczas spotkania z nowym antygenem. Działają do czasu aż powstanie wystarczająca liczba przeciwciał klasy IgG. Są one także obecne jako receptory dla antygenów na powierzchni limfocytów B.

Rycina 2 – Rycina przedstawia budowę wszystkim 5 klas przeciwciał. Na szczególną uwagę zasługują przeciwciała IgM oraz IgA, znaczenie różniące się strukturą od pozostałych klas. Źródło: https://www.swiatdietetyki.pl/fizjologia-czlowieka/immunoglobuliny/

Klasy przeciwciał są także niezmiennie istotne w kwestii diagnostyki zakażeń. Prześledźmy to na przykładzie znanego nam wszystkim koronawirusa. Jeśli chcemy wykryć zakażenie wczesne (czyli informacja o tym, czy TERAZ jesteśmy zakażeni), należy oznaczyć przeciwciała w klasie IgM. W przypadku koronawirusa o wczesnej infekcji może także świadczyć podwyższone miano specyficznych przeciwciał w klasie IgA. Jeśli jednak w tych klasach nasze miano przeciwciał będzie niskie, a w klasie IgG będzie ono podwyższone, to świadczyć będzie o tym, że zakażenie SARS – CoV – 2 przeszliśmy już jakiś czas temu [2].

Przeciwciała w medycynie

Przeciwciała, jak widzimy, są niesamowicie ważne dla naszego życia – dlaczego więc nie zaprząc ich do dodatkowej pracy, takiej jak lepsze niszczenie komórek nowotworowych na przykład? Naukowcy to mądrzy ludzie i tak właśnie zrobili. Stworzyli oni przeciwciała monklonalne, czyli takie, które łączą się wyłącznie z jednym konkretnym antygenem. Początkowo były to przeciwciała mysie. Wraz z postępem technicznym do użytku wprowadzono przeciwciała chimeryczne (czyli takie, w których większość przeciwciała stanowi fragment ludzki, a pozostały jest mysi) a następnie przeciwciała humanizowane (czyli takie, w których jedynie części hiperzmienne są zmodyfikowane). Zastosowanie tego rodzaju przeciwciał jest coraz szersze. Są one obecnie używane głównie w onkologii. Oprócz tego są one także stosowane do leczenia różnego typu zaburzeń autoimmunologicznych, a nawet osteoporozy! [4]

Przeciwciała monoklonalne to nie jedyne wykorzystanie przeciwciał w medycynie. Możliwe jest także wytworzenie surowic odpornościowych na konkretne antygeny. Surowice mogą być swoiste lub nieswoiste. Surowica swoista zawiera przeciwciała przeciwko konkretnemu antygenowi. W przypadku szybko postępującego zakażenia możliwe jest przetoczenie takiej surowicy i tym samym zwiększenie szans pacjenta na wyleczenie. Surowica nieswoista zawiera z kolei przeciwciała przeciwko wielu różnym antygenom. Pozyskiwana jest z osocza co najmniej 1000 dawców.

Podsumowując

Przeciwciała są cząsteczkami, którym poświęcane są całe książki i setki artykułów naukowych. Ich bardzo złożona budowa warunkuje ich możliwości łączenia się z wieloma różnymi antygenami – tym samym zwiększając nasze bezpieczeństwo. Poszczególne klasy przeciwciał chronią nas także w odmiennych sposób. Oprócz tego okazuję się, że przeciwciała są jednym z najbardziej nowoczesnych leków, jakimi dysponuje współczesna medycyna. Mam nadzieję, że ten artykuł zachęci Was do dalszego zgłębienia swojej wiedzy o tych fantastycznych cząsteczkach.

Przypisy:

1. Komórki plazmatyczne powstają w wyniku aktywacji i przemiany limfocytów B. Ich zadaniem jest produkcja przeciwciał.

2. Wiązanie chemiczne to łączenie się atomów różnych pierwiastków dzięki czemu tworzą one bardziej złożone związki chemiczne

3. Choroba autoimmunologiczna spowodowana występowaniem autoprzeciwciał przeciwko komórkom tarczycy. Choroba prowadzi do niedoczynności tarczycy.

4. Choroba autoimmunologiczna spowodowana występowaniem autoprzeciwciał przeciwko oligodendrocytom, które stanowią osłonkę neuronów w centralnym układzie nerwowym. Choroba występuje w postaci rzutów lub pierwotnie postępującej prowadząc do coraz większych problemów neurologicznych.

5. Histamina jest związkiem pełniącym rolę neuroprzekaźnika a także powodującym rozszerzenie naczyń krwionośnych.

6. Są to komórki układu odpornościowego biorące udział w tworzeniu lokalnego stanu zapalnego m.in. poprzez wydzielanie histaminy.

Bibliografia:

[1] Klaska I, Nowak JZ. The role of complement in physiology and pathology. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2007;61:167–77.

[2] Abbas. Immunologia n.d.:165–86.

[3] Wysocki PJ. Mechanizmy działania przeciwciał monoklonalnych w nowotworach litych. Onkol w Prakt Klin 2014;10:175–83.

[4] Bobrowicz M, Firczuk M, Winiarska M. Przeciwciała monoklonalne i ich zastosowanie w immunoterapii n.d. http://www.stream.wum.edu.pl/pl/baza-wiedzy/164-przeciwciala-monoklonalne-i-ich-zastosowanie-w-immunoterapii (accessed February 15, 2021).