Kwestia historycznego podejścia do klasyfikacji nowotworów opartej na tkance (czy też narządzie) ich pochodzenia była i jest od lat przedmiotem zażartej debaty. Klasyfikacja ta jest bowiem niezwykle wygodna i obrazowa. Istniejące schematy leczenia onkologicznego wciąż w dużej mierze opierają się właśnie na podziale nowotworów z uwagi na ich pochodzenie narządowe, choć coraz częściej zdarzają się wstawki genetyczne wplecione w istniejące schematy postępowania. Najlepszym przykładem mogą być leki z grupy inhibitorów PARP (np. olaparib czy rucaparib), stosowane na przykład w raku piersi w przypadku wykrycia mutacji w genach BRCA1/2, albo vemurafenib, stosowany w przypadku wykrycia konkretnej mutacji oznaczanej jako V600E w genie BRAF w przypadku zaawansowanego czerniaka. To pokazuje ewolucję, jaka dzieje się w onkologii, uspokajając tym samym wszystkich wątpiących: oto genetyka jest już obecna w leczeniu onkologicznym, nawet jeśli jest jej o wiele mniej niż byśmy sobie tego życzyli.

Z drugiej strony mamy jednak szalenie ciekawe naukowo podejście i – a jakże – zgoła rewolucyjne, nazywane tumour agnostic. Nie istnieje jeszcze dobra polska nazwa tego nurtu, a przyznam się, że próbowałam ją nawet stworzyć, ale żadna wymyślona mi się nie podobała (mile widziane propozycje!). Wobec tego pozwoliłam sobie pewnego dnia zainicjować dyskusję w temacie wśród naukowo-medycznej braci. Najlepszą polską wersją terminu zaproponował w owej dyskusji prof. Piotr Szymański, ku ogólnej radości: podejście onkoagnostyczne. Skłaniam się ku utrzymaniu tej wersji i na potrzeby tej książki będę stosowała tą nazwę w odniesieniu do podejścia „tumour agnostic”. Kto wie, może przyjmie się szerzej.

Porzucając jednak zagadki językowe, nurt ten w szalonym tempie zyskuje poparcie naukowców i klinicystów całego świata. Właściwie nie ma już wątpliwości, że za kilka lat (może kilkanaście, zależnie od lokalizacji geograficznej, rzecz jasna….) będzie stałym bywalcem oddziałów onkologicznych. W uproszczeniu, zakłada on, iż pochodzenie tkankowe (narządowe) nowotworu nie ma tak wielkiego znaczenia dla doboru odpowiedniej terapii, co posiadane przez nowotwór mutacje, zmapowanie konkretnych, niedziałających szlaków metabolicznych w przypadku danego guza. Czyli sama kwintesencja medycyny personalizowanej w pigułce!

Kolejne badania zdają się potwierdzać słuszność onkoagnostycznego podejścia, dla przykładu przywołam tu ciepłą jeszcze pracę (lato 2022) dotyczącą mutacji w genach BRCA1/2, gdzie przebadano zawrotną liczbę 63 828 pacjentów (reprezentowali oni 14 najpowszechniej występujących nowotworów) oraz 37 086 kontroli (osoby zdrowe). Wiadomo już, że mutacje w tych genach są związane z wyższym ryzykiem zachorowania na takie nowotwory, jak rak piersi, jajnika, prostaty czy trzustki. Niestety, wiele nowoczesnych leków, jak wspomniane wcześniej inhibitory PARP, wciąż rejestrowane są do wykorzystania w leczeniu konkretnego typu nowotworu, np. nowotworu piersi, z pominięciem faktu, że ta sama mutacja może występować w innym typie nowotworu. Patogenne zmiany w genach BRCA1/2 obserwowane są nie tylko w nowotworach piersi, ale także jajnika, trzustki czy prostaty. A leki te działają wyłącznie wtedy, gdy dana mutacja jest obecna (lub zaburzone jest działanie konkretnego szlaku metabolicznego komórek). Cóż zatem za różnica, czy to rak piersi, czy trzustki, skoro molekularnie będą do siebie ogromnie podobne – będą miały niedziałające dokładnie te same szlaki? A wobec tego ten sam lek może okazać się skutecznym zarówno w pierwszym, jak i drugim przypadku?

Chociaż głównym celem pracy nie było potwierdzenie słuszności onkoagnostycznego podejścia terapeutycznego, przy okazji udało się dokonać również i tego. Głównym celem było jednak wykazanie, że różne nowotwory mogą mieć dokładnie te same zmiany na poziomie molekularnym. I rzeczywiście, wyniki badania okazały się być ogromnie istotne: do zestawu nowotworów związanych z mutacjami w genach BRCA1/2 poza dotychczasową czwórką rak piersi, jajnika, prostaty i trzustki dołączyły trzy kolejne: nowotwór przewodów żółciowych, przełyku oraz żołądka. Być może lista ta nie jest jeszcze skończona, co skłania nas ku przemyśleniu obecnego postepowania diagnostycznego, o ile nie zupełnej redefinicji tegoż.

Pierwszą terapią onkologiczną, zarejestrowaną w myśl onkoagnostycznego podejścia, był larotrectinib (Vitrakvi), chemicznie będący inhibitorem kinaz tropomiozynowych. Z genetycznego punktu widzenia, a zatem diagnostycznego przede wszystkim, istotne było wskazanie fuzji NTRK jako determinującej ewentualne zastosowanie leku u pacjenta. Jako cząsteczka o właściwościach przeciwnowotworowych larotrectinib został odkryty w 2013 roku w laboratoriach firmy Array BioPharma. Już w 2016 roku uzyskał status przełomowej terapii onkologicznej i wreszcie w 2018 roku zgodę FDA na zastosowanie we wszystkich nowotworach posiadających fuzję NTRK. Na europejską aprobatę EMA musieliśmy jednak czekać aż do 2019 roku. Larotrectinib stał się jednak pierwszym na świecie lekiem zatwierdzonym do użytku w leczeniu każdego (tak, bez względu na pochodzenie) nowotworu, o ile wykryte zostaną na poziomie molekularnym stosowne zmiany będące wskazaniem do zastosowania leku. W oficjalnym dokumencie użyto zresztą pięknego sformułowania „tissue agnostic” – miód na serce wszystkich specjalistów medycyny genomowej i klinicystów praktykujących medycynę personalizowaną! ☺

To była oczywiście przełomowa decyzja – zawsze jest tak, że ktoś musi być pierwszy, przetrzeć szlak, dać przykład, że można inaczej, a nawet powinno się inaczej. Zaraz za decyzją dotyczącą larotrectinibu wydano podobne zalecenia w odniesieniu do niektórych leków już istniejących na rynku, na przykład znanego w immunoterapii onkologicznej pembrolizumabu [patrz przypis 1].

Dla zaspokojenia molekularnej ciekawości na sam koniec jeszcze słowo o enigmatycznych fuzjach NTRK. Otóż NTRK (ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase) to gen, który w wielu nowotworach „przemieszcza się” [patrz przypis 2] i łączy z innymi genami (stąd fuzja) w efekcie mutacji znanej jako translokacja. Bardziej obrazowo translokacja to dosłownie przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na inny. A jeśli akurat na tym przenoszonym fragmencie mamy gen NTRK, to może dojść do fuzji z innym genem w nowym miejscu. Jednakże takie fuzyjne geny NTRK mogą powodować powstawanie nieprawidłowych białek, które z kolei mogą przyczyniać się do wzrostu guza. Ze wszech miar niekorzystna sytuacja. Takie fuzje NTRK szczególnie często obserwowane są w nowotworach głowy i szyi, glejakach, nowotworach tarczycy, jelita grubego i płuc.

Przypisy:

1. Lek z grupy inhibitorów cząsteczek immunologicznych punktów kontroli, w tym przypadku białka powierzchniowego PD-1. Nie, nie musicie się tego uczyć na pamięć. Wasz onkolog już to zna.
2. Ale nie jest transpozonem, nie przeskakuje sam – przemieszcza się za sprawą translokacji, czyli jednego z rodzajów mutacji, jakie dość często zdarzają się w komórkach nowotworowych. Zresztą, wiecie już, że w komórkach nowotworowych wszystko może się zdarzyć.

Bibliografia:

1. 10.1001/jamaoncol.2022.0476
2. https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/info.do?lang=en&code=98037
3. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2019.1661775
4. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/ntrk-gene-fusion

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG