PFIC – Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa

admin
admin 29 Cze, 7 minut czytania

Czy wiesz, czym jest PFIC? Niewiele osób wie, zatem przyjrzymy jej się bliżej. PFIC to postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa – choroba genetyczna, powodująca postępującą (coraz cięższą) chorobę wątroby, prowadzącą do marskości wątroby i często wymagająca przeszczepu tego narządu nawet u bardzo małych dzieci.

Co to jest PFIC?

Na świecie żyje około 300 milionów ludzi z co najmniej jedną z ponad 6-8 tysięcy zidentyfikowanych chorób rzadkich. PFIC, czyli postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa, dotyka 1 na 50 000 – 100 000 dzieci.

Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa reprezentuje grupę rzadkich (dziedzicznych) zaburzeń genetycznych, które powodują postępującą (coraz cięższą) chorobę wątroby i mogą prowadzić do marskości wątroby. Często charakterystyczną cechą tego zaburzenia jest silny i wyniszczający świąd. Choroba rozwija się, kiedy dziecko dziedziczy uszkodzone warianty genu od obojga rodziców.

Objawy cholestatycznej choroby wątroby:

  • świąd cholestatyczny – jest jednym z głównych objawów cholestazy u wielu pacjentów, często jest nieproporcjonalny do poziomu żółtaczki, która może być niskiego stopnia i może pojawiać się i zanikać. Może być trudny do zidentyfikowania u najmłodszych dzieci, ponieważ mają one trudności z drapaniem. Sygnałem, że świąd im dokucza, jest ich rozdrażnienie i trudności ze spaniem. Często pierwszymi obszarami objętymi świądem są oczy i uszy, w tych miejscach pojawia się krwawienie i blizny. Świąd występuje często w cyklach – w danych obszarze pojawia się uczucie swędzenia, ulgę przynosi drapanie tego miejsca, jednak wówczas następuje nasilone swędzenie w innym obszarze, co prowadzi do powstania kilku ognisk równocześnie. Przerwanie tego cyklu jest bardzo trudne, a świąd przyczynia się do pogorszenia jakości życia, między innymi poprzez deficyt snu oraz zaburzenia emocjonalne. Drapanie przeszkadza w normalnych czynnościach, może utrudniać naukę i pracę. Ponieważ zaburza sen dzieci, może również niekorzystnie wpływać na całą rodzinę. Możliwości likwidacji świądu są mniejsze niż w przypadku bólu. Często nie widać reakcji na leki.
  • żółtaczka (zażółcenie skóry lub oczu);
  • opuchnięty brzuch;
  • ciemnożółty lub brązowy mocz;
  • jasne (białe lub szare) stolce;
  • słaby wzrost;
  • krwawienie bądź siniaki;
  • niedobory ważnych witamin (A, D, E, K), gdzie:

– witamina A – niedobór może powodować kłopoty ze wzrokiem

– witamina E – niedobór może powodować problemy z równowagą, siłą i koordynacją;

– witamina D – niedobór może prowadzić do słabego tworzenia kości i zwiększonego ryzyka ich złamań

– witamina K – może prowadzić do problemów z krwawieniem, które mogą być niebezpieczne, szczególnie jeśli dotyczą mózgu.

Podtypy PFIC obejmują mutacje w różnych genach; te mutacje mogą być mniej lub bardziej poważne w skutkach, co prowadzi do zmienności przebiegu choroby, nawet w obrębie tego samego genu. Różne podtypy PFIC obejmują mutacje różnych genów, a zatem różnych białek. Białka te mają jednak wspólną cechę: wszystkie pełnią funkcje związane z transportem żółci z wątroby do jelita cienkiego. Niedobory tych białek powodują odkładanie się żółci w wątrobie – tzw. cholestaza.

Bardziej powszechne typy PFIC:

  1. PFIC 1 – niedobór FIC1

Ten podtyp był wcześniej znany jako choroba Bylera. Charakteryzuje się mutacjami w genie ATP8B1, które powodują niedobór białka FIC1. Niedobór białka FIC1 może prowadzić do łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej (BRIC1), a także do PFIC1. Charakterystyka i objawy PFIC 1

  • żółtaczka w pierwszych miesiącach życia;
  • silny świąd rozpoczynający się w pierwszym roku życia;
  • wysoki poziom kwasów żółciowych w surowicy, niski poziom GGT;
  • niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (mogą wymagać badań w celu identyfikacji)
  • w różnym tempie prowadzi do przewlekłej choroby wątroby i możliwej marskości wątroby;
  • potencjalne problemy niezależne od wątroby, w tym problemy ze słuchem, podrażnienie trzustki, przewlekła biegunka, problemy ze wzrostem i przewlekły kaszel
  1. PFIC 2 – niedobór BSEP

Mutacje w genie ABCB11 są odpowiedzialne za niedobór białka, które działa jak pompa
i usuwa sole żółciowe z komórek wątroby. Niedobór tego białka bezpośrednio prowadzi do odkładania się żółci w komórkach wątroby, co z kolei powoduje uszkodzenie wątroby.
W zależności od ciężkości mutacji białko BSEP jest ilościowo zredukowane lub całkowicie nieobecne.

Charakterystyka i objawy niedoboru BSEP

  • poziomy GGT są normalne;
  • świąd nasila się w pierwszych latach życia;
  • marskość wątroby (bliznowacenie wątroby) często występuje przed 10 rokiem życia;
  • zidentyfikowano również łagodniejsze formy przerywane (czasami nazywane BRIC 2);
  • u niektórych osób z tego typu PFIC istnieje wysokie ryzyko raka wątroby, co sprawia,
    że ​​regularne monitorowanie za pomocą badań krwi i USG jest szczególnie ważne.
  1. Niedobór zarówno białka FIC1, jak i białka BSEP może prowadzić do łagodniejszej postaci PFIC zwanej BRIC. BRIC oznacza łagodną nawracającą cholestazę wewnątrzwątrobową, i w zależności od zaangażowanego białka może przybierać te objawy postaci PFIC. Charakterystyka i objawy BRIC 1 i 2
  • nawracające epizody objawów, które mogą być dość łagodne;
  • pierwszym objawem jest często świąd, ale może również wystąpić żółtaczka;
  • czas wystąpienia pierwszego epizodu może być różny(zapisy pokazują, że od 2 miesięcy do 47 lat);
  • pierwszy epizod może być spowodowany czynnikami, takimi jak infekcja lub leki;
  • częstotliwość, czas trwania i dotkliwość epizodów mogą się znacznie różnić;
  • epizody często zmniejszają się wraz z wiekiem;
  • w niektórych przypadkach BRIC ewoluuje, aby przypominać PFIC 1 lub 2 może przejść do przewlekłej choroby wątroby
  1. PFIC 3 – niedobór MDR3

Mutacje w genie ABCB4 powodują niedobór białka MDR3. Białko to bierze udział w transporcie fosfolipidów (rodzaj tłuszczu) z komórek wątroby do żółci, gdzie wiążą się z kwasami żółciowymi. Niedobór tego białka powoduje brak tłuszczów do wiązania kwasów żółciowych, co z kolei powoduje uszkodzenie przewodów odprowadzających żółć z wątroby. Może to następnie prowadzić do uszkodzenia wątroby.

Charakterystyka i objawy niedoboru MDR3 (PFIC 3)

  • wysoki poziom GGT we krwi – to ważna różnica w stosunku do niedoborów FIC1
    i BSEP;
  • świąd ma zwykle łagodniejszy przebieg;
  • może dojść do uszkodzenia dróg żółciowych;
  • kamienie żółciowe i kamienie w wątrobie są powszechne;
  • PFIC 3 może wystąpić w okresie niemowlęcym, dziecięcym, a nawet w młodym wieku dorosłym – gdy objawia się w dzieciństwie i we wczesnej dorosłości, może to być marskość wątroby, powiększona śledziona lub mała liczba płytek krwi;
  • w czasie ciąży kobiety, które są nosicielkami tej choroby, mogą rozwinąć żółtaczkę
    i swędzenie;

Odkryte zostały również 3 nowe typy:

PFIC 4 – niedobór TJP2

Białko TJP2 (Tight Junction Protein 2, czasami nazywane ZO2), odgrywa rolę w „ścisłych połączeniach”. Ścisłe połączenia to obszary, w których błony dwóch sąsiednich komórek łączą się, tworząc barierę.  Bariera kontroluje, jakie cząsteczki mogą przechodzić między komórkami. Takie połączenia są ważne w całym ciele, a TJP2 nie jest specyficzne dla wątroby.

Łagodna postać choroby wątroby związana z mutacjami w genie TPJ2 była wcześniej nazywana rodzinną hipercholanemią (co oznacza wysokie stężenie soli żółci we krwi). Do tej pory zbadano tylko niewielką liczbę pacjentów z PFIC spowodowaną mutacją w TJP2, więc nie wiadomo jeszcze, jakie objawy, inne niż choroba wątroby i jej konsekwencje, mogą mieć pacjenci z niedoborem TJP2.

PFIC 5 – niedobór FXR

Ta forma PFIC jest spowodowana mutacją w genie NR1H4, który koduje białko FXR (Farnesoid X Receptor). Białko to jest ważne w regulacji metabolizmu kwasów żółciowych w wątrobie i jelitach, a także w innych aspektach metabolizmu. Wydaje się, że u pacjentów z PFIC z powodu niedoboru FXR rozwija się szybko postępująca choroba wątroby, potencjalnie bardzo wcześnie, nawet już w okresie niemowlęcym.  Do tej pory zgłoszono tylko 4 pacjentów, chociaż oczekuje się, że zostanie zidentyfikowanych więcej osób, ponieważ ta przyczyna choroby została opisana stosunkowo niedawno.

Niedobór MYO5B

MYO5B bierze udział w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania błon komórkowych i pomaga w przemieszczaniu białek, takich jak BSEP, tam, gdzie są potrzebne. Nieprawidłowości MY05B zostały powiązane z zaburzeniami jelitowymi, cholestazą lub obydwoma. Niektórzy pacjenci z cholestazą spowodowaną niedoborem MYO5B mają postępującą chorobę wątroby, podczas gdy inni mają ją tylko sporadycznie.

Inne, niezydentyfikowane formy PFIC:

Mechanizmy powstawania żółci są niezwykle skomplikowane. W rezultacie przewiduje się, że zostanie zidentyfikowanych znacznie więcej genetycznych przyczyn PFIC. Identyfikacja mutacji jest bardzo skomplikowana i wymaga najnowocześniejszych badań genetycznych.

Chociaż wielu pacjentów z PFIC ma mutację w jednym z wymienionych powyżej genów, nadal istnieją pacjenci z PFIC, u których mutacji nie stwierdza się w żadnym z tych genów. Trwają badania genetyczne mające na celu zidentyfikowanie czynników genetycznych przyczyniających się do PFIC u takich pacjentów.

Diagnostyka i leczenie:

Ponieważ choroba jest niezwykle rzadka, często diagnostyka trwa długo. Zanim dziecko trafi do specjalisty zdarza się, że leczone jest wcześniej na inne choroby, np. alergie skórne. Wczesna diagnoza jest bardzo istotna dla szybkiego rozpoczęcia odpowiednich metod leczenia, które dobiera lekarz specjalista.

Istnieją różne testy diagnostyczne, które służą do identyfikacji PFIC i potencjalnie określają, jaki typ PFIC jest obecny. Należą do nich testy czynności wątroby, pomiar kwasów żółciowych, biopsja wątroby i przede wszystkim badania genetyczne. Bez leczenia PFIC może prowadzić do marskości i schyłkowej choroby wątroby w dość różnym wieku, od niemowlęctwa do dorosłości.

Małe dzieci z PFIC mogą potrzebować specjalnych preparatów zawierających MCT (trójglicerydy o średniej długości łańcucha), formę tłuszczu, która jest lepiej wchłanianaw cholestazie.  Równie ważne jest monitorowanie i suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, E, D i K).

Chociaż dzieci z PFIC potrzebują więcej energii z pożywienia ze względu na trudności z wchłanianiem z niego tłuszczów, często mają słaby apetyt. Oznacza to, że w niektórych przypadkach konieczny może okazać się drenaż nosowo – żółciowy. U pacjentów, którzy nie mają oznak marskości wątroby, stosowany może być też zabieg częściowego zewnętrznego lub wewnętrznego odprowadzenia żółci.

Przeszczep wątroby jest rozważany, jeśli występują poważne powikłania marskości wątroby (zaawansowane blizny wątroby), rozwija się niewydolność wątroby, nie ma poprawy po interwencji medycznej lub jeśli istnieją oznaki raka wątroby. Jest to poważna operacja o znacznie większym ryzyku w porównaniu z trzema powyższymi procedurami. Po operacji dzieci muszą przez resztę życia przyjmować leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepu, poddawać się regularnej kontroli lekarskiej i mogą być narażone na działania niepożądane leków. Odpowiedź na przeszczep wątroby może zależeć m.in. również od typu PFIC i ciężkości mutacji.

Niestety, wiele dzieci z PFIC będzie wymagało przeszczepu w pewnym momencie swojego życia.

Istnieją dwie firmy farmaceutyczne, które opracowały leki kontrolujące objawy, w tym świąd,
i prawdopodobne również wpływają one na spowolnienie postępu choroby. Te leki aktualnie znajdują się w ostatniej fazie badań klinicznych.

Odevixibat opracowany przez Albireo Pharma jest bardzo silnym i wybiórczym inhibitorem transportera kwasu żółciowego w jelicie krętym (IBAT), czasami nazywanym także apikalnym transporterem kwasu żółciowego zależnego od sodu (ASBT), który ma minimalną ekspozycję ogólnoustrojową i działa miejscowo w jelitach.

Maralixibat to minimalnie wchłaniany lek badawczy, który jest oceniany przez Mirum Pharmaceuticals w rzadkich cholestatycznych chorobach wątroby w populacjach pediatrycznych, w tym PFIC.  Maralixibat działa poprzez blokowanie ważnego białka transportującego kwasy żółciowe na powierzchni jelita cienkiego, co prowadzi do obniżenia poziomu ogólnoustrojowych kwasów żółciowych.

Społeczność Pfic potrzebuje prób znalezienia nowych metod leczenia. Są lekarstwa, które mogą pomóc w radzeniu sobie z objawami i spowolnić postęp choroby w niektórych przypadkach. Przeszczep wątroby obecnie jest jedyną opcją leczenia, która jednak również nie zapewnia wygrania z chorobą i nie u każdego pacjenta podnosi jakość życia.

Nadzieją na wyleczenie może być w przyszłości terapia genowa.

Organizacja PFIC.org, będąca również rzecznikiem dla sieci Pfic powstałej w Polsce, została założona w 2002 roku przez mamę, która chciała wiedzieć wszystko, czego tylko mogła dowiedzieć się o chorobie swojej córki. Wyobraziła sobie miejsce, które ludzie mogliby odwiedzić, gdyby potrzebowali informacji, nadziei i zrozumienia. Dzięki swojemu oddaniu i zaangażowaniu pomogła połączyć rodziny dotknięte PFIC.

We wrześniu 2018 pfic.org przekształciło się w PFIC Network, Inc., organizację charytatywną. Sieć PFIC jest prowadzona w całości przez pacjentów i opiekunów osób z tą przypadłością. Współpracuje z zespołem lekarzy, którzy specjalizują się w PFIC, aby pomóc zidentyfikować potrzeby społeczności.

Rodziny PFIC mogą razem stać się silniejszym głosem w społeczności chorób rzadkich, opowiadając się za większą liczbą badań medycznych i tworząc możliwości pomagania rodzinom w łączeniu się na całym świecie i otrzymywaniu potrzebnego wsparcia.

Obecnie istnieje ponad 500 osób, z którymi możemy się skontaktować, które rozumieją życie z PFIC. Te rodziny stanowią bogate źródło wiedzy i informacji, a także ogromne wsparcie dla innych osób.

————————

Materiały nadesłała i opracowała Pani Bernadetta Skóra oraz organizacja PFIC.org

Dziękujemy.


 

Jeśli chcesz wiedzieć więcej:

www.pfic.org
https://www.gwiazdanadziei.pl/pfic
https://www.facebook.com/PFIC-Network-Polska 

 

 

Podziel się: