Okiem lekarza: rola poradnictwa genetycznego w dobie badań genetycznych “Do It Yourself”

avatar
lek. med. Natalia Badziąg 30 Paź, 7 minut czytania

 

W ciągu ostatnich kilku lat bardzo dynamicznie rozwinęła się możliwość wykonywania różnych badań zamawianych on-line. Media bombardują nas ze wszystkich stron reklamami badań genetycznych, a lekkość, z jaką są przekazywane informacje w tego typu reklamach, niebezpiecznie przypomina lekkość, z jaką podchodzimy do aktywności w duchu DIY (DO IT YOURSELF). Poszukaj badania, kliknij „zamawiam”, odbierz przesyłkę, pobierz ślinę, odeślij. Jak dobrze pójdzie, nie będziesz nawet musiał wstać z fotela. Kuszące, prawda…?

Mając przed oczami wielopłaszczyznową niewydolność systemu opieki zdrowotnej w Polsce, wielu z nas rzeczywiście postanowiło wziąć sprawy w swoje ręce i zająć się profilaktyką chorób cywilizacyjnych, między innymi chorób nowotworowych. Zaczęliśmy wykonywać badania kontrolne z większą częstotliwością, dokładniej analizujemy pojawiające się u nas niepokojące objawy, bardziej świadomie podchodzimy do kwestii prawidłowego i zbilansowanego odżywiania, podejmujemy aktywność fizyczną, zwracamy uwagę na warunki w jakich żyjemy i pracujemy, podejmujemy walkę ze smogiem i… szukamy badań diagnostycznych, które dadzą nam poczucie trzymania ręki na pulsie.

Wśród wielu badań, które możemy wykonać stacjonarnie bądź zamówić on-line, dostępne są badania genetyczne oceniające predyspozycję do zachorowania na nowotwory złośliwe. W mediach informacje o możliwości wykonania badań genetycznych „na raka” roznoszą się niczym wirus, a przekaz podprogowy reklam mówi nam, że dzięki wynikom tych badań dowiemy się, czy zachorujemy na nowotwór złośliwy czy też nie. Nasza decyzja wydaje się zatem oczywista – robimy badania, prawidłowy wynik badań uspokoi nas i wyeliminuje jeden z wielu naszych codziennych problemów.

 

Co teraz należy zrobić?

Należy obalić czym prędzej ten mit, że wynik badania genetycznego determinuje czy zachorujemy na nowotwór, czy też nie. Zapamiętajmy:

Prawidłowy wynik badania genetycznego nie jest tożsamy z wykluczeniem ryzyka zachorowania na nowotwór złośliwy, nie zwalnia z profilaktycznych badań kontrolnych i nie jest równoznaczny z brakiem aktywnej choroby nowotworowej.

Dlaczego?

W tym momencie dochodzimy do sedna problemu, ponieważ badania genetyczne bez poradnictwa genetycznego nie mają wartości dla pacjenta. Ocena predyspozycji do zachorowania na nowotwory złośliwe to znacznie więcej niż zlecenie badania genetycznego on-line i zapoznanie się z wynikiem. Z prawidłowego wyniku badania onkogenetycznego pacjenci mogą wyciągnąć fałszywe wnioski, dając się dosłownie wyprowadzić w pole i – co najgorsze – mogą zaniechać niezbędnej profilaktyki onkologicznej.

Badanie genetyczne, jak każde badanie diagnostyczne, powinno być zlecone przez lekarza specjalistę i wynik takiego badania powinien być przez lekarza zinterpretowany w kontekście całościowego obrazu pacjenta. Lekarz POZ, zlecając badanie morfologii czy badanie moczu, bierze za to odpowiedzialność i podejmuje się omówienia wyniku zleconego badania z uwzględnieniem zgłaszanych przez pacjenta objawów, towarzyszących chorób przewlekłych czy też nagłego pogorszenia stanu zdrowia. Lekarz specjalista genetyk kliniczny w swojej codziennej pracy kieruje się tymi samymi zasadami i podczas wizyty edukuje pacjentów w zakresie tego, kto powinien zostać przebadany genetycznie przy podejrzeniu określonego problemu genetycznego, tłumaczy zasady dziedziczenia i wynikającą z nich kolejność postępowania diagnostycznego czy też profilaktycznego u danego pacjenta lub w rodzinie.

Poradnictwo onkogenetyczne połączone z badaniami genetycznymi w zakresie predyspozycji do zachorowania na nowotwory złośliwe ma na celu zidentyfikowanie osób o podwyższonym ryzyku zachorowania i umożliwienie podjęcia wcześniejszego i częstszego w stosunku do populacji ogólnej postępowania profilaktycznego [1].

Poradnictwo onkogenetyczne dotyczy w pierwszej kolejności pacjentów chorujących na nowotwory złośliwe. To od nich należy, zgodnie z zasadami dziedziczenia, rozpocząć badania genetyczne w zakresie zleconym według aktualnej wiedzy medycznej lekarza specjalisty genetyki klinicznej. Podczas konsultacji onkogenetycznej analizowana jest szczegółowo dokumentacja medyczna pacjenta, zwłaszcza wynik badania histopatologicznego, rozrysowywany jest rodowód pacjenta do III pokolenia wstecz oraz w uzasadnionych przypadkach pacjent jest też badany przedmiotowo przez lekarza. Dopiero po dokładnej analizie wyniku badania histopatologicznego, po wykonanym badaniu przedmiotowym pacjenta oraz po rozrysowaniu rodowodu lekarz ustala rozpoznanie rodowodowo-kliniczne. Na podstawie rozpoznania lekarz decyduje o tym, czy badanie genetyczne z powodu występujących w rodzinie nowotworów jest w ogóle możliwe i sugeruje wykonanie badania genetycznego w odpowiednim najlepszym zakresie. To istotne, gdyż czasem wystarczy dokładna analiza jednego genu, bez narażania pacjenta na wysokie koszty szerszych badań. W innym przypadku może być konieczne wykonanie całego panelu genów, a czasem także sekwencjonowanie całego genomu.

Ustalone rozpoznanie rodowodowo-kliniczne nie zawsze wydaje się dla pacjenta oczywiste. Bywają sytuacje, że w rodzinie występuje wiele różnych nowotworów, a mimo tego nie wynika z tego żaden określony zespół genetyczny. Niekiedy natomiast tylko jedno zachorowanie na określony nowotwór, w określonym wieku, z charakterystycznym wynikiem badania histopatologicznego wystarczy, aby na tej podstawie ustalić zespół dziedzicznej predyspozycji do nowotworzenia. Nie wolno zatem porównywać sytuacji dwóch pacjentów niespokrewnionych ze sobą, ponieważ każdy przypadek jest inny i nie sama lokalizacja nowotworu złośliwego jest brana pod uwagę, ale szereg innych czynników wynikających z wywiadu rodzinnego, rozpoznania rodowodowo-klinicznego i dostarczonej dokumentacji medycznej innych chorujących onkologicznie członków rodziny.

Rozpoczęcie diagnostyki genetycznej od osoby, u której stwierdzono nowotwór złośliwy (aktualnie lub w przeszłości) ma kluczowe znaczenie w kontekście identyfikacji rodziny o podwyższonym ryzyku zachorowania na nowotwory złośliwe i w konsekwencji w kontekście włączenia odpowiednich osób z danej rodziny do postępowania profilaktycznego o zaostrzonym rygorze.

Zdarza się, że do poradni genetycznej zgłasza się członek rodziny, w której występują liczne zachorowania na nowotwory złośliwe, a chorzy onkologiczni już nie żyją. W takiej sytuacji diagnostykę genetyczną najlepiej rozpoczynać od osób pozostających w najbliższym stopniu pokrewieństwa względem zmarłych chorych onkologicznych. Powyższe postępowanie ma jednak swoje ograniczenia i nie zawsze jesteśmy w stanie określić genetyczny czynnik sprawczy w danej rodzinie.

W codziennej praktyce lekarza genetyka spotykam się bardzo często z kierowaniem do poradni genetycznej zdrowych osób, z celowym pominięciem żyjących chorych onkologicznych. Ten model postępowania jest z założenia niepełnowartościowy, utrudniający prawidłową diagnostykę genetyczną, opóźnia wdrożenie postępowania profilaktycznego w czasie i może powodować frustrację u pacjentów.

We wcześniejszej części tego artykułu wspomniałam o ryzyku, jakie niesie za sobą wykonywanie na własną rękę badań genetycznych i ich samodzielna interpretacja przez pacjenta. Skąd się bierze to ryzyko?

Genom (patrz przypis 1) człowieka zawiera około 30 000 genów. Podstawową funkcją każdego genu jest produkcja białka, a więc można przyjąć, że każdy gen jest matrycą do wytwarzania białka. Jeśli geny zbudowane są prawidłowo i nie zawierają żadnych uszkodzeń, wówczas produkują prawidłowe białka. Jeśli jednak jakiś gen jest uszkodzony (czyli jest w nim mutacja), wówczas matryca nie funkcjonuje prawidłowo i produkuje uszkodzone białko lub jego produkcja nie zachodzi wcale. W efekcie może to spowodować poważne konsekwencje zdrowotne, a w przypadku uszkodzenia (mutacji) protoonkogenów (patrz przypis 2) lub genów supresorowych (patrz przypis 3) dochodzi do zwiększonego ryzyka nowotworzenia. Na podstawie szeregu badań naukowych wiadomo, że za powstanie niektórych nowotworów dziedzicznych odpowiada określona mutacja konkretnego genu. Celem badania genetycznego połączonego z poradnictwem genetycznym jest znalezienie u pacjenta onkologicznego ewentualnej mutacji i na jej podstawie określenie ryzyka wystąpienia kolejnego nowotworu złośliwego u tego pacjenta. Następnym krokiem jest identyfikacja tej mutacji u pozostałych członków rodziny i wdrożenie programu postępowania profilaktycznego u osób zdrowych oraz wykluczenie podwyższonego ryzyka u krewnych, u których dana mutacja nie zostanie stwierdzona.

W mediach bardzo często możemy spotkać się ze sformułowaniem o posiadaniu przez kogoś „złego genu”, a sami pacjenci pytają czy mogą sprawdzić, czy mają „ten gen” lub czy posiadają „zmutowany gen/zły gen”. Jak widzimy, jest to nieprawidłowy przekaz oraz wynikające z niego błędne rozumienie mutacji. Ponadto, należy pamiętać, że za zwiększonym ryzykiem powstania nowotworu złośliwego może kryć się wiele mutacji w wielu genach. Wykluczenie najczęstszych mutacji w rutynowym badaniu genetycznym nie wyklucza potencjalnych innych uwarunkowań genetycznych danego nowotworu złośliwego.

Standardowym badaniem wykonywanym w Polsce u kobiety chorującej na raka piersi jest ocena wybranych, najczęstszych, charakterystycznych dla populacji polskiej mutacji w genie BRCA1 (5 mutacji), CHEK2 (3 mutacje) i PALB2 (2 mutacje). Powyższe badanie można wykonać m.in. w ramach „Programu opieki nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe – Moduł I – wczesne wykrywanie nowotworów złośliwych w rodzinach wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi i raka jajnika” [2]. W sytuacji, gdy wynik badanej chorej wychodzi nieprawidłowy, a więc stwierdzona jest mutacja w jednym z w/w genów, możemy zazwyczaj mówić o zidentyfikowaniu sprawczego czynnika genetycznego raka piersi (choć niestety nie zawsze wynik nieprawidłowy jednoznacznie można powiązać z danym nowotworem…).

Co się dzieje, jeśli u pacjentki z rakiem piersi nie stwierdzamy żadnej z badanych w/w mutacji w tych 3 genach? Czy możemy na tej podstawie wykluczyć podłoże genetyczne jej nowotworu złośliwego piersi?

ABSOLUTNIE NIE!

Dlaczego?

Aby zobrazować czytelnikom problem, jaki może pojawić się przy samodzielnej interpretacji prawidłowych wyników badań genetycznych posłużymy się na potrzeby tego artykułu przykładem sznurów korali.

Dla ułatwienia przyjmijmy, że jeden gen odpowiada jednemu sznurowi koralików. Cały genom zawiera, jak ustaliliśmy, nieco poniżej 30 000 genów, a więc tyle samo sznurów korali, przy czym sznury te są różnej długości (geny różnią się między sobą wielkością/długością). Gen BRCA1 to nanizane na nitkę kilka tysięcy koralików. Rutynowej diagnostyce podlega 5 najczęstszych mutacji punktowych (patrz przypis 4) w tym genie, czyli za pomocą technik molekularnych „sprawdzanych” jest 5 konkretnych koralików. Jeśli żaden z tych 5 koralików nie jest uszkodzony, wówczas wynik wydaje się jako „wynik w badanym zakresie prawidłowy”. Analogicznie sytuacja wygląda w przypadku wyników prawidłowych dla określonych mutacji w genie CHEK2 i PALB2. Czy zatem powyższy zapis wyniku wyklucza nam uszkodzenia (mutacje) pozostałych tysięcy koralików? Nie, ponieważ nie zostały one w ogóle w tym badaniu przeanalizowane, tym samym nie możemy mówić o braku mutacji w danym genie.

Co zatem należałoby dalej zrobić? Lekarz genetyk, wspierając się wynikiem badania histopatologicznego pacjenta, wywiadem rodzinnym i ustalonym rozpoznaniem rodowodowo-klinicznym, może zdecydować w uzasadnionych przypadkach o poszerzeniu zakresu badań genetycznych. Poszerzenie badań może polegać na ocenie innych wybranych mutacji punktowych w określonych genach, lekarz może zlecić też pełną analizę sekwencyjną techniką NGS (Next Generation Sequencing, patrz przypis 5) wybranych genów (najczęściej BRCA1 i BRCA2 lub panele wielogenowe obejmujące analizę kilkudziesięciu genów naraz) lub analizę dużych rearanżacji genowych (patrz przypis 6) za pomocą techniki MLPA, bądź też rozważane jest badanie całogenomowe WGS (Whole Genom Sequencing, patrz przypis 7), podczas którego analizie poddawanych jest kilkaset genów, których mutacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworzenia. Tak naprawdę dopiero wynik prawidłowy badania metodą NGS/WGS pod kątem analizy mutacji genów związanych wg danych literaturowych ze zwiększoną predyspozycją do powstania nowotworów złośliwych w znacznym stopniu pozwala na wykluczenie ryzyka genetycznego zachorowania na nowotwór. Badanie takie nie wykluczy jednak nigdy ryzyka powstania sporadycznych nowotworów złośliwych, a więc żadne badanie nie da nam gwarancji, że nigdy nie zachorujemy na nowotwór.

Bardzo ważne jest wykonanie badania genetycznego w odpowiednim czasie. Dla pacjentów ze stwierdzonym rakiem piersi, jajnika czy trzustki nieprawidłowe wyniki badania genetycznego mogą mieć przełożenie na ewentualne zmiany w postępowaniu leczniczym, więc konsultacja onkogenetyczna wraz z wykonaniem badań genetycznych i ich interpretacją przez lekarza genetyka jest jednym z filarów nowoczesnej diagnostyki i leczenia onkologicznego, a w konsekwencji może wpłynąć na zmianę postępowania profilaktycznego w rodzinie i uchronienie kolejnych osób przed niektórymi chorobami onkologicznymi.

Świadome i rozsądne podejście do tematu badań genetycznych popartych poradnictwem onkogenetycznym jest równoznaczne z najskuteczniejszą identyfikacją rodzin wysokiego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe i umożliwia wdrożenie programów postępowania profilaktycznego dla pacjenta i członków jego rodziny, niekiedy nawet przy prawidłowych wynikach badań genetycznych. Rola poradnictwo onkogenetycznego jest kluczowa dla pacjenta i tylko i wyłącznie holistyczne podejście do niego może dać gwarancję kompleksowej opieki i profilaktyki onkologicznej.

 

Przypisy:

  1. Genom – całkowity materiał genetyczny charakterystyczny dla danego gatunku, zawierający odcinki DNA kodujące jak i niekodujące
  2. Protoonkogeny – geny regulujące podziały komórkowe; mutacje protoonkogenów przekształcają je w onkogeny, czyli w geny odpowiadające za niekontrolowaną proliferację komórek prowadzącą do powstania nowotworów złośliwych
  3. Geny supresorowe – geny hamujące podziały komórkowe; ich mutacje prowadzą do niekontrolowanej proliferacji komórek leżącej u podstaw powstania nowotworów złośliwych
  4. Mutacja punktowa – zmiana w zakresie 1 lub kilku nukleotydów w sekwencji DNA
  5. NGS (Next Generation Sequencing) – metoda analizy DNA lub jego fragmentów polegająca na czytaniu sekwencji DNA nukleotyd po nukleotydzie
  6. Rearanżacje genowe – duże ubytki lub duplikacje fragmentów genów
  7. WGS (Whole Genom Sequencing) – metoda analizy genomu polegająca na czytaniu sekwencji DNA nukleotyd po nukleotydzie w zakresie części kodujących i niekodujących DNA

 

Źródła:

[1]. Daly MB et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020 Apr;18(4):380-391. doi: 10.6004/jnccn.2020.0017.

[2]. https://www.gov.pl/web/zdrowie/modul-i-wczesne-wykrywanie-nowotworow-zlosliwych-w-rodzinach-wysokiego-dziedzicznie-uwarunkowanego-ryzyka-zachorowania-na-raka-piersi-i-raka-jajnika-na-lata-2019-2021

 

Podziel się: