/

Od kanibalizmu do wściekłych krów – opowieść o prionach

avatar
Bartosz Nowak 29 maja, 7 minut czytania

Żeby życie mogło trwać, potrzebujemy kluczowego składnika, jakim jest DNA. Bez tej molekuły niemożliwe jest powstanie chociażby białek – najważniejszych elementów budulcowych organizmu. Przyroda nie pracuje jednak jak komputery w systemie zero-jedynkowym i dlatego prawie od każdej zasady biologicznej znajdziemy wyjątek. Tak samo będzie i tutaj. W dzisiejszym artykule opiszę priony, czyli jedne z najbardziej tajemniczych „form życia”.

Priony to białka. Występują naturalnie u większości ssaków, ale ich obecność wykryto także u grzybów [1]. Jak każde inne białko, powstają one w złożonych procesach molekularnych, począwszy od transkrypcji genu PRNP do mRNA w procesie transkrypcji (patrz przypis 1), a skończywszy na otrzymaniu produktu białkowego przy użyciu wzorca, jakim jest mRNA w procesie translacji (patrz przypis 2) [2]. Takie białko przechodzi następnie proces modyfikacji postranslacyjnych (patrz przypis 3) w aparacie Golgiego (patrz przypis 4) gdzie otrzymuje reszty cukrowe i staje się glikoproteiną, czyli białkiem z doczepionym fragmentem cukrowym (gliko = cukry, proteina= białko). Prawidłowa molekuła powstała w wyniku tego procesu nazywana jest PrPc. Jakie ma cechy charakterystyczne? Jest m.in. monomeryczna. Pod tą trudną nazwą kryje się proste wyjaśnienie. Oznacza to, że nasz prawidłowy prion nie lubi towarzystwa podobnych sobie białek i występuje samodzielnie, podczas gdy białkom multimerycznym takie towarzystwo jest niezbędne (np. hemoglobina, która składa się z dwóch łańcuchów alfa i dwóch łańcuchów beta). Prawidłowe priony są również przyłączone do błony komórkowej (patrz przypis 5), a także wrażliwe na działanie proteaz. Proteazy to enzymy (patrz przypis 6), których zadaniem jest niszczenie (rozkład) białek [3,4].

W tym momencie muszę wspomnieć o roli prawidłowych prionów w komórkach. Będzie to jednak ciężkie, bo jak dotąd naukowcy nie są do końca pewni, do czego te białka są nam potrzebne. Wiadomo, że są bardzo niewielkie i że nie możemy bez nich żyć – układ nerwowy nie pracuje poprawnie, gdy nie ma pod dostatkiem dobrze funkcjonujących białek prionowych. Mogą one m.in. modulować odpowiedź immunologiczną makrofagów (patrz przypis 7) w mózgu czy wyłapywać jony (patrz przypis 8) miedzi i cynku [3].

No dobrze, ale co mają takie białka do kanibalizmu ? Zaraz znajdziemy się bliżej odpowiedzi!

Cała historia rozpoczyna się w 1732 roku (a może nawet wcześniej) w Anglii, kiedy to opisano pierwszy przypadek choroby prionowej u owiec, nazwanej scrapie [5]. Z kolei w 1957 roku w Papui Nowej Gwinei zdiagnozowano przypadki nowej, nieznanej dotąd choroby zwanej kuru. Te schorzenia mają cechę wspólną – są wywołane przez patologiczne priony. Takie nieprawidłowe białka nazywamy PrPSc. Różnią się one dość znacznie od prawidłowego PrPc. Przede wszystkim PrPSc jest białkiem multimerycznym (a zatem złożonym z wielu podjednostek) i bardzo odpornym na działanie proteaz. Generalnie, patologiczne priony wykazują się niesamowitą wręcz odpornością. Nie straszna im formalina (środek używany m.in. do konserwacji zwłok), bardzo wysoka temperatura czy nawet promieniowanie rentgenowskie (patrz przypis 9)! [4].

Swoje niecodzienne właściwości zawdzięczają zmianie w budowie II-rzędowej. Na wstępie musicie wiedzieć, że białko nie jest tylko prostym ciągiem aminokwasów (podstawowych jednostek budulcowych białek). Przybierają one różnorodne formy przestrzenne co pozwala im na wykonanie wielu funkcji w organizmie. Weźmy np. białko receptorowe i ligand, który do niego pasuje. Zastosujemy analogię do zamka (receptor) i klucza (ligand). Żeby otworzyć zamek potrzeba nam odpowiedniego klucza. Taki zamek musi mieć odpowiedni kształt, żeby klucz się zmieścił i na odwrót. Tak samo będzie z białkami. Bez odpowiedniej struktury przestrzennej nie będą w stanie oddziaływać z odpowiednimi cząsteczkami. Struktura przestrzenna białka składa się aż z 4 rzędów. W kontekście patologii prionów będzie nas interesować ich struktura II-rzędowa, w której białka mogą występować głównie w dwóch formach przestrzennych – alfa helisy lub beta harmonijki. Prawidłowa wersja prionów (PrPc) zawiera głównie struktury alfa helis, podczas gdy nieprawidłowe (PrPSc) głównie beta harmonijki. Te drugie tworzą struktury trudno rozpuszczalne w wodzie, a także odporne na działanie proteaz [6].

Jakie są przyczyny powstawania nieprawidłowych prionów? Niestety, to zjawisko nie do końca zbadane. Przede wszystkim dlatego, że choroby prionowe są niesłychanie rzadkie. Wydaje się, że główną przyczyną ich powstania mogą być mutacje genu PRNP. Ale i tu mamy kolejną niespodziankę: gdy w organizmie powstanie jedno patologiczne białko prionowe, to niestety staje się ono swego rodzaju wzorem dla innych prawidłowych prionów, powodując zmianę ich struktury przestrzennej z prawidłowej na tą patologiczną. Nieprawidłowe priony mają także zdolność do organizowania się w tzw. skupiska amyloidowe. Podobne zjawisko ma także miejsce w innych bardziej popularnych chorobach neurologicznych takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera (patrz przypis 10) czy choroba Huntigtona (patrz przypis 11) [3]. To właśnie z tego powodu choroby prionowe bywają czasem nierozpoznane przez długi czas, lub diagnoza jednej z powyższych chorób jest błędna.

Co jednak dodatkowo odróżnia priony, to … ich zdolność do infekowania innych organizmów! To naprawdę wyjątkowa cecha, bo priony to tylko białka, w dodatku niewielkie.

W związku z tym podejrzewano, że za niecodziennymi zdolnościami prionów kryją się wirusy lub inne, obce DNA. Przeprowadzono bardzo wiele badań i okazało się, że nie jest to prawda. Bardziej prawdopodobne jest oddziaływanie patologicznych prionów z innymi białkami, co umożliwia im dalszą propagację (patrz przypis 12).

Wróćmy jednak do ich możliwości infekcyjnych. Zapewne wielu z was słyszało o epidemii choroby wściekłych krów pod koniec zeszłego stulecia w Anglii (z ang. Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE). Tak, za tą epidemią stały właśnie nieprawidłowe białka prionowe. Okazało się, że po spożyciu mięsa wołowego od krów zarażonych tą chorobą, u ludzi rozwinęła się inna choroba, także prionowa, zwana wariantem choroby Creutzfeldta-Jakoba, vCJD. Ostatecznie zdiagnozowano wspólny „patogen” jakim były nieprawidłowe białka prionowe. Idąc dalej można się zastanowić, czy krowy także nie były tylko elementem transmisji tej choroby. Tak prawdopodobnie się stało, gdyż w tamtym czasie krowy były karmione… mączką zawierającą szczątki owiec, które, jak się okazało, chorowały na wywoływaną przez priony chorobę scrapie. Istnieją także liczne teorie spiskowe oraz takie, które nie są potwierdzone ani wykluczone przez naukę na skutek braku dostatecznej ilości danych, na przykład ta, że krowy zaraziły się poprzez spożycie mączki zawierającej szczątki ludzkie. W latach 60 i 70 do Anglii napływały pasze z Bangladeszu, Indii oraz Pakistanu, gdzie dość często z przyczyn kulturowych i religijnych pozostawia się szczątki ludzkie na lądzie lub w rzekach co mogło spowodować ich przedostanie się do produktów przeznaczonych dla zwierząt [7].

Po omówieniu podstaw prionowej biologii, chciałbym przestawić dwie choroby dotykające ludzi, a związane właśnie z tymi niesamowitymi białkami. O pierwszej z nich padło już klika słów, a mianowicie o wariancie choroby Creutzfeldta-Jakoba związanej ze spożyciem zakażonego mięsa. Charakteryzuje się ona dość szybkim wystąpieniem objawów wśród których możemy wyróżnić m.in. zaburzenia chodu, równowagi, otępienie, różne objawy psychiatryczne czy drgawki [8]. Do złudzenia może przypominać choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsoma czy Alzheimera.

Choroba ta występuje także w dwóch innych formach. Sporadyczna choroba Creutzfeldta-Jakoba (sCJD) to zaburzenie genetyczne, w związku z tym jak mówi nazwa, jest to sporadycznie występujące schorzenie, bardzo rzadka choroba o podłożu genetycznym. Tacy pacjenci dosyć późno rozwijają objawy, bo zazwyczaj około 60, 70 roku życia. Od momentu zdiagnozowania do zgonu mija średnio 8 miesięcy – zatem progres jest naprawdę szybki. Objawy to głównie otępienie oraz problemy z chodem i mową [8].

Intrygujący wydaje się ostatni rodzaj tej choroby, a mianowicie tzw. jatrogenna choroba Creutzfeldta-Jakoba (jCJD). Jatrogenna, czyli spowodowana innym, zwykle nieszkodliwym działaniem, lub czynnik wywołujący chorobę może pozostawać nieznany. Ten rodzaj choroby przed dekadami można było nabyć poprzez podanie hormonów (patrz przypis 13) zanieczyszczonych prionami, użyciem narzędzi neurochirurgicznych (które nie zostały odpowiednio wysterylizowane -przypomnijcie sobie niezwykłą odporność prionów na wysokie temperatury) czy przeszczep rogówki (patrz przypis 14) [2,8] . Dzięki naszej obecnej wiedzy o prionach od lat nie dochodzi już do przypadków rozwinięcia się jCJD. Niebagatelne znaczenie miała tutaj cała aseptyka i wprowadzenie rygorystycznych norm higienicznych, odzieży i narzędzi jednorazowych, sterylizacja urządzeń i całych pomieszczeń itd.

Mówiliśmy już o „wściekłych krowach” oraz o chorobie Creutzfeldta-Jakoba. Nadszedł więc czas na omówienie kuru, enigmatycznej choroby „ludożerców”. Jak już wspomniałem wcześniej, w roku 1957 po raz pierwszy zaobserwowano i opisano tą chorobę. W szczytowym okresie trwania jej epidemii choroba zabijała aż do 2 % osób w niektórych wioskach, głównie atakując młode kobiety i dzieci. Wyjaśnienie tej zależności okazało się być wodą na młyn dziennikarzy, a zwłaszcza tej części dziennikarskiej braci, która szuka sensacji bez dociekania przyczyny zdarzenia czy sprawdzania poprawności merytorycznej. Okazało się bowiem, że taki wzorzec zachorowalności był związany z popularnymi w tej części świata rytuałami kanibalistycznymi: obowiązywała np. zasada spożywania fragmentu ciała (zwykle mózgu) osoby zmarłej, aby jej część na zawsze pozostała z żyjącymi. W niektórych wioskach doszło nawet do sytuacji, że nie było kobiet, które mogłyby urodzić dzieci [9].

Choroba kuru objawiała się głównie występowaniem zaburzeń chodu i mowy. W przeciwieństwie do innych schorzeń prionowych, nie występowało tu otępienie. Spadek liczby zachorowań spowodował dopiero wprowadzony pod koniec lat 50tych zakaz uprawiania praktyk kanibalistycznych. Okazuje się jednak, że prawdopodobnie nawet bez tego zakazu choroba skończyłaby się samoistnie. Dzisiaj wiemy, że na świecie istnieje polimorfizm (patrz przypis 15) genu PRNP nazywany M129V PrP. Powoduje on, że jego właściciel jest narażony na rozwinięcie choroby prionowej. W populacji Papui Nowej Gwinei pojawił się za to inny wariant genu nazwany G127V, który w postaci heterozygotycznej (czyli obecnej tylko na jednym allelu) zapewniał ochronę przez rozwinięciem chorób prionowych. Wspaniały przykład na to, jak pracuje ewolucja [9]!

O prionach można pisać dużo. Są one niezwykle fascynujące, ale także niezmiennie tajemnicze. Naukowcy dalej próbują rozwikłać ich zagadki i znaleźć na nie lekarstwo [10]. Mam nadzieję że po przeczytaniu tego artykułu zapragniecie jeszcze bardziej zgłębić ich temat.

 

Przypisy:

1. Proces przepisania DNA na RNA.

2. Podczas tego procesu na matrycy RNA powstaje białko.

3. Polegają na dobudowaniu do białka różnych związków chemicznych np. cukrowców lub tłuszczy.

4. Organellum komórkowe w którym dochodzi do zmian postranslacyjnych.

5. Otacza ona komórkę wraz z całą jej zawartością.

6. Jest białkiem które przyśpiesza pewne reakcje chemiczne.

7. Komórki układu immunologicznego mające zdolność do „zjadania” komórek które np. są zakażone wirusem.

8. Jest to pierwiastek chemiczny który ma nadmiar lub niedomiar elektronów.

9. Stosuje się je w badaniach RTG.

10. Choroba związana z degeneracją istoty czarnej śródmózgowia. Objawia się m.in. charakterystycznymi drżeniami kończyn.

11. Choroba wywołana odkładaniem się nieprawidłowej huntingtyny w śródmózgowiu. Objawia się m.in. ataksją czy otępieniem.

12. Inaczej powielanie.

13. Związek chemiczny który po połączeniu z receptorem wywołuje konkretny efekt.

14. Jest to przednia część oka.

15. Jest to wariant genów rozpowszechniony w populacji, który nie powoduje jednak choroby, a może np. zwiększać możliwość jej wystąpienia.

 

 

Bibliografia:

[1] Wickner RB. Yeast and fungal prions. Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;8:1–16. doi:10.1101/cshperspect.a023531.

[2] Legname G, Moda F. The Prion Concept and Synthetic Prions. vol. 150. 1st ed. Elsevier Inc.; 2017. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.06.002.

[3] Caughey B, Baron GS. Prions and their partners in crime. Nature 2006;443:803–10. doi:10.1038/nature05294.

[4] Lecture N. S b. p 1998;95:13363–83.

[5] Liberski PP. Historical overview of prion diseases: A view from afar. Folia Neuropathol 2012;50:1–12.

[6] Adam Kuzdraliński. Budowa białek 2011. http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/budowa-bialek (accessed May 12, 2020).

[7] Komisja Europejska. Brytyjscy naukowcy przedstawiaja nowa teorie na temat pochodzenia choroby szalonych krow n.d. https://cordis.europa.eu/article/id/24362-british-scientists-put-forward-new-theory-for-the-origin-of-mad-cow-disease/pl (accessed May 12, 2020).

[8] Anna Parfieniuk-Kowerda. Choroby wywołane przez priony. Med Prakt n.d. https://www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/choroby/inne-rodzaje-zakazen/157678,choroby-wywolane-przez-priony (accessed May 12, 2020).

[9] Asante EA, Smidak M, Grimshaw A, Houghton R, Tomlinson A, Jeelani A, et al. A naturally occurring variant of the human prion protein completely prevents prion disease. Nature 2015;522:478–81. doi:10.1038/nature14510.

[10] Giles K, Olson SH, Prusiner SB. Developing therapeutics for PrP prion diseases. Cold Spring Harb Perspect Med 2017;7:1–20. doi:10.1101/cshperspect.a023747.

 

Podziel się: