Nowotwór i rak – w języku potocznym te dwa słowa używane są zamiennie, aby określić chorobę spowodowaną przez mutacje genetyczne w komórkach, które dzielą się w naszym organizmie w niekontrolowany sposób. Zastanawialiście się jednak czy te słowa naprawdę mają takie samo znaczenie? Oczywiście, nie ma różnicy, kiedy opowiadając historię o krewnym lub znajomym, który cierpiał na nowotwór, użyjemy zamiennie słowa „rak”, ale czy wiedzieliście, że z medycznego punktu widzenia, nie są to określenia równoznaczne?

Nowotwór ≠ rak

W mowie potocznej określenia „nowotwór” i „rak” traktowane są jako synonimy, jednak wydawać by się mogło, że budzą w nas nieco inne emocje, i słusznie. O wiele bardziej negatywnie nacechowane jest słowo „rak”. Podświadomie wyczuwamy, że „rak skóry” może być groźniejszy niż „nowotwór skóry”. Przyjrzyjmy się zatem, jak powstaje nowotwór i czym tak naprawdę jest ta choroba.

Wraz z wiekiem w naszych komórkach gromadzą się mutacje somatyczne, czyli błędy w sekwencji DNA-materiale genetycznym, który niesie informacje o budowie i funkcjonowaniu każdej z naszych komórek. Nabywanie mutacji to całkowicie naturalny proces^1,2. Błędy w sekwencji DNA powstają podczas replikacji, czyli powielania materiału genetycznego, lub w wyniku ekspozycji organizmu na szkodliwe czynniki środowiskowe takie jak np. światło UV¹. Większość z powstających mutacji nie zaburza funkcjonowania złożonych szlaków metabolicznych i nie wpływa na nasz organizm, jednak pojawiają się również takie mutacje, które dają jednej konkretnej komórce przewagę nad wszystkimi pozostałymi² (Ryc. 1). Naukowcy z dziedziny onkologii nazywają je „mutacjami driverowymi” (ang. driver mutations), czyli takimi, które kierują losem komórki i wprowadzają ją na drogę nowotworzenia¹. Wiele z nich pełni bardzo ważne funkcje, które związane są np. z kontrolowaniem podziałów komórkowych lub kierowaniem uszkodzonych komórek na tzw. szlak apoptozy, czyli śmierć komórki^3,4. Apoptoza jest procesem niezbędnym do utrzymania w zdrowym organizmie populacji prawidłowo działających komórek. Podczas nowotworzenia proces ten zostaje zaburzony, apoptoza nie zachodzi efektywnie, co powoduje, że komórki, które nabyły szkodliwych mutacji nie zamierają.

Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009

Ryc. 1 Schemat nabywania mutacji przez komórkę podczas podziałów mitotycznych, od zdrowej komórki do komórki nowotworowej. Mutacje mogą pojawić się podczas normalnego podziału komórki, jak i poprzez działanie egzogennych mutagenów. Podczas rozwoju nowotworu, do obciążenia mutacyjnego mogą przyczynić się inne procesy, na przykład wady systemów naprawy DNA. Mutacje nie mające znaczącego wpływu na komórkę nowotworową oznaczone są okrągłymi punktami, ale mutacje „driverowe” oznaczono gwiazdkami. Różne kolory wskazują zapoczątkowanie procesu kancerogenezy z różnych komórek.

Geny „driverowe”, których uszkodzenia są najczęstsze w różnego typu nowotworach, to między innymi: TP53, PIK3CA oraz BRAF. Gen TP53 koduje białko p53 będące supresorem^[1] nowotworowym, które ma kluczowe znaczenie w regulacji wzrostu oraz namnażaniu komórek, a jego prawidłowe działanie warunkuje ochronę przed nowotworzeniem⁵. Ze względu na fundamentalną rolę jaką pełni TP53, został nazwany on „strażnikiem genomu”. Podobną rolę pełnią geny PIK3CA oraz BRAF. Ścieżki sygnalizacyjne, w których biorą udział kodowane przez nie białka, regulują między innymi wzrost i podział komórek^6,7. Nieprawidłowe działanie genów o tak kluczowych funkcjach powoduje, że komórki, które straciły swoich „strażników genomu” wykorzystują sytuację, a wspomniane wcześniej uzyskanie przewagi polega na zwiększeniu zdolności proliferacyjnej^[2] nad zdrowymi komórkami⁸. W konsekwencji, powstający nowotwór zyskuje możliwość szybszego wzrostu i namnażania swoich komórek¹.

Zastosowanie dokładnie takiego samego opisu również w przypadku „raka” nie byłoby błędem. W czym więc tkwi problem? Otóż: każdy rak to nowotwór, ale nie każdy nowotwór to rak. Podobnie jak każdy kwadrat jest prostokątem, ale nie każdy prostokąt jest kwadratem.

Czym jest więc rak?

Aby odpowiedzieć na to pytanie powinniśmy zagłębić się w przyjęte w medycynie różnego rodzaju klasyfikacje nowotworów. Pierwszy, najbardziej ogólny podział związany jest z aktywnością biologiczną nowotworów oraz ich przebiegiem klinicznym. Nowotwory w tym przypadku klasyfikuje się na łagodne lub złośliwe oraz pomniejsze grupy (nowotwory półzłośliwe i rzekomozłośliwe)⁹. Podstawowym wyróżnikiem w tej klasyfikacji jest zdolność nowotworów złośliwych do przerzutowania (Ryc. 2), co określane jest medycznym terminem „metastaza”. Metastaza to nic innego jak zdolność do zapoczątkowania guza wtórnego w innej tkance organizmu niż tkanka lub organ, z którego wywodzi się nowotwór. Polega ona na przemieszczeniu się komórek nowotworowych naczyniami krwionośnymi lub limfatycznymi, a następnie zapoczątkowaniu procesu kancerogenezy w nowym miejscu, do którego dotrą komórki⁸. Metastaza jest ogromnym zagrożeniem, które niosą ze sobą nowotwory złośliwe, ponieważ niemal 90% śmiertelności pacjentów onkologicznych wynika właśnie z następstw przerzutów⁸.

Ryc. 2 Klasyczny liniowy model powstawania przerzutów, podczas którego jedna z komórek przemieszczając się do odległego miejsca w organizmie, zapoczątkowuje tworzenie guza. Hunter KW, et al. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018 (zmodyfikowano)

Inny podział nowotworów został stworzony na podstawie rodzaju tkanki, z której wywodzi się guz i jest to tak zwany podział histologiczny¹⁰. Przyjęte nazewnictwo dotyczące podziału nowotworów zostało ustandaryzowane przez Międzynarodową Klasyfikację Chorób Onkologicznych (ang. International Classification of Diseases for Oncology) i obecnie dzieli nowotwory na 6 typów: raki, mięsaki, szpiczaki, białaczki, chłoniaki i typy mieszane¹¹. Jeśli więc nowotwór wywodzi się z tkanki łącznej jak np. tkanka mięśniowa lub kostna, mamy do czynienia z mięsakiem, a jeśli nowotwór pochodzi z tkanki nabłonkowej, to mamy do czynienia z rakiem¹². Oczywiście nie jest to koniec klasyfikacji, różne typy nowotworów można mnożyć w nieskończoność. Nowotwory są bardzo skomplikowanymi tworami i mogą stanowić mieszankę kilku typów np. włókniakogruczolak. Dodatkowo każdy z wyróżnionych typów nowotworów dzieli się na pomniejsze, wskazujące kierunek różnicowania się^[3] lub określone cechy biologiczne^10,13.

Zatem odpowiadając w jednym zdaniu na pytanie „czym jest rak?”, możemy powiedzieć, że rak jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z tkanki nabłonkowej. Tkanka nabłonkowa nazywana jest inaczej tkaną epitelialną i stanowi barierę, która ogranicza kontakt narządów z ich środowiskiem zewnętrznym. Dla przykładu prześledźmy pobieżnie klasyfikację histopatologiczną złośliwych nowotworów nabłonkowych płuca (w skrócie raków płuca), zatwierdzoną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO ang. World Health Organization). Tylko w tym przypadku mamy do czynienia z ośmioma głównymi rodzajami, takimi jak: rak płaskonabłonkowy, drobnokomórkowy, gruczołowy, wielkokomórkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy, rak o utkaniu przypominającym mięsaka, rakowiak, nowotwór typu śliniankowego oraz inne i niesklasyfikowane raki^14,15. Każdy z wymienionych typów jeszcze dzieli się na kilka innych, co czyni podział bardzo skomplikowanym. Dokładne przejrzenie klasyfikacji i analiza przesłanek kierujących podziałem stanowi nie lada wyzwanie, dlatego warto zajrzeć do obowiązującej klasyfikacji, aby lepiej zrozumieć złożoność problemu¹⁵.

Jak poznać przyczynę nowotworu?

Wiemy, że raki, jak i pozostałe nowotwory, to choroby genetyczne, w których określone zmiany kierują komórkę do nieograniczonego i niekontrolowanego wzrostu. Jednak dotarcie do informacji, że to właśnie mutacje genetyczne są przyczyną nowotworów, wcale nie było takie oczywiste. Naukowcy od lat zastanawiali się, jak zbadać to, co siedzi wewnątrz komórki nowotworowej². Poznanie przyczyn nowotworzenia i zrozumienie, które z mutacji są szkodliwe, zostało umożliwione dzięki rewolucyjnemu narzędziu służącemu do odczytania całości informacji zawartych w genomie. Proces ten polega na odczytaniu kolejności czterech zasad azotowych budujących DNA – adeniny, guaniny, cytozyny i tyminy, i nazywany jest sekwencjonowaniem¹⁶. Istnieje kilka standardowo używanych metod sekwencjonowania służących do odszyfrowania całości informacji genetycznej zawartej w naszych komórkach. Najbardziej zaawansowaną metodą, która jednocześnie dostarcza największą ilość informacji, jest sekwencjonowanie całogenomowe (WGS ang. Whole Genome Seqencing)^1,2,17.

Ostatnio, jak grzyby po deszczu pojawiają się kolejne publikacje naukowe, wykorzystujące technologię WGS do przeprowadzania co raz to bardziej wyszukanych eksperymentów, z których każdy ma na celu zwiększenie możliwości terapeutycznych dla osób cierpiących na nowotwory^16–18. I niewątpliwie, sekwencjonowanie niesie za sobą ogromne korzyści¹⁹. Przede wszystkim umożliwiło naukowcom poznanie natury nowotworów, a obecnie może być stosowane u pacjentów onkologicznych jako narzędzie diagnostyczne. Rozwój technologii, metod sekwencjonowania oraz analizy uzyskanych danych niesie za sobą olbrzymie konsekwencje w kontekście prognozowania, diagnozowania oraz leczenia różnego rodzaju nowotworów¹⁷.

Opracowane technologie pozwalają na oszacowanie np. w przypadku nowotworów piersi czy mutacje w genach BRCA1/BRCA2, które powodują chorobę, pacjent odziedziczył od rodzica i czy możliwe jest, że taka mutacja została przekazana potomstwu pacjenta^19,20. W skomplikowanych przypadkach klinicznych, sekwencjonowanie może dać wgląd w genetyczne podstawy metastazy i pomóc w ustaleniu najlepszej dla pacjenta terapii celowanej⁸. Umożliwia ustalenie kolejnych genów „driverowych” oraz genów, których mutacje związane są z nabyciem oporności na określone metody leczenia¹⁸. Co więcej, pozwala na dokładne zaklasyfikowanie wykrytych zmian na te, które są patogenne i te, które nie mają większego wpływu na organizm. Te drugie są zresztą traktowane jako zupełnie dodatkowe i nawet otrzymały stosowną nazwę: „passengers”.

Genom dwójki losowo wybranych osób różni się od siebie w około 4-5 milionach miejsc, które nazwane zostały jako SNP (ang. single nucleotide polymorphisms). SNP różnią się częstością występowania wśród różnego rodzaju populacji. Zsekwencjonowanie odpowiednio wysokiej liczby genomów ludzi z całego świata pozwoliło na statystyczne oszacowanie częstych wariantów populacyjnych (łagodnych) oraz tych bardzo rzadkich – zwiększających ryzyko zachorowania²⁰. Poprzez badania populacyjne udało się również wyłonić tak zwane „warianty założycielskie”, czyli SNP, które są częstsze w jednej konkretnej populacji. Przykładem wariantu założycielskiego w populacji słowiańskiej może być zmiana cytozyny na tyminę w 1642 pozycji nukleotydowej genu BLM (HGVS: NM_000057.4:c.1642C>T). Doniesienia naukowe jednoznacznie wskazują, że wystąpienie tej mutacji zwiększa predyspozycję do zachorowania na różne rodzaje nowotworów^21,22. W przypadku gdy ta sama mutacja zostanie przekazana potomstwu przez obojga rodziców, u dziecka może dojść do wystąpienia poważnej choroby genetycznej – Zespołu Blooma²¹. Częstość występowania tego wariantu na świecie według bazy populacyjnej GnomAD jest szacuje się na 0,04% co oznacza, że pojawia się on u jednej na 2616 osób. Wśród populacji słowiańskich jest on natomiast o wiele częstszy i dotyczy 0,6% Polaków²². Dzięki sekwencjonowaniu jesteśmy w stanie przewidzieć z dokładnością do jednej zasady azotowej, czy zmiana konkretnej litery w sekwencji naszego genomu jest lub nie jest szkodliwa. Ponadto opracowane technologie dają sposobność do prześledzenia szlaków metabolicznych, w których biorą udział uszkodzone geny, dzięki czemu naukowcy są w stanie wskazywać kolejne cele terapeutyczne¹⁶.

Dzięki metodom sekwencjonowania, już dziś w wielu ośrodkach klinicznych na świecie mamy do czynienia z prawdziwą medycyną spersonalizowaną¹⁶. Nasza wiedza dotycząca raka czy innych nowotworów złośliwych ciągle przyrasta i sięga w głąb skomplikowanych mechanizmów molekularnych stojących u ich podstawy. Wydaje się, że świat naukowy każdego dnia publikuje dziesiątki rewolucyjnych doniesień z zakresu onkologii, co sprawia, że przestrzeganie obowiązującej medycznej nomenklatury histologicznej nowotworów schodzi na dalszy plan. Sądzę jednak, że informacja o tym, że nie każdy nowotwór to rak, potrafi zdziwić wielu naszych znajomych, nie mniej niż fakt istnienia technologii sekwencjonowania genomu.

Literatura:

1. Martincorena I, Campbell PJ. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science. 2015;349(6255):1483-1489.

2. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009;458(7239):719-724.

3. Hollstein M, Alexandrov LB, Wild CP, Ardin M, Zavadil J. Base changes in tumour DNA have the power to reveal the causes and evolution of cancer. Oncogene. 2017;36(2):158-167.

4. Wong RS. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):87.

5. Reference GH. TP53 gene. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53. Accessed January 3, 2020.

6. Reference GH. BRAF gene. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRAF. Accessed January 3, 2020.

7. Reference GH. PIK3CA gene. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PIK3CA. Accessed January 3, 2020.

8. Hunter KW, Amin R, Deasy S, Ha N-H, Wakefield L. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018;18(4):211-223.

9. Meder J, Didkowska J. Podstawy onkologii klinicznej. Warszawa: Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego; 2011.

10. A.Madej J. Usefulness of immunohisto(cyto)chemistry, antigens and cell marker detection in cancer diagnosis and histogenesis. Medycyna Weterynaryjna. 2018;74(09):6129-2018.

11. Cancer Classification | SEER Training. https://training.seer.cancer.gov/disease/categories/classification.html. Accessed December 18, 2019.

12. Madej JA. Pathomorphology of the carcinomas. Medycyna Weterynaryjna. 2018;74(1):5-15.

13. Madej JA. Neoplastic cannibalism and a suggestion for changes in terminology of selected epithelial tumors. Medycyna Weterynaryjna. 2018;74(1):6040-2018.

14. Langfort R. KLASYFIKACJA HISTOPATOLOGICZNA RAKA PŁUCA. :10.

15. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Journal of Thoracic Oncology. 2015;10(9):1243-1260.

16. Wu K, Huang RS, House L, Cho WC. Next-generation sequencing for lung cancer. Future Oncology. 2013;9(9):1323-1336.

17. Guan Y-F, Li G-R, Wang R-J, et al. Application of next-generation sequencing in clinical oncology to advance personalized treatment of cancer. Chin J Cancer. 2012;31(10):463-470.

18. The Australian Ovarian Cancer Study Group, Patch A-M, Christie EL, et al. Whole–genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature. 2015;521(7553):489-494.

19. Dewey FE, Grove ME, Pan C, et al. Clinical Interpretation and Implications of Whole-Genome Sequencing. JAMA. 2014;311(10):1035.

20. Sud A, Kinnersley B, Houlston RS. Genome-wide association studies of cancer: current insights and future perspectives. Nat Rev Cancer. 2017;17(11):692-704.

21. Sokolenko AP, Iyevleva AG, Preobrazhenskaya EV, et al. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLM c.1642 C>T (Q548X) mutation in Russia. International Journal of Cancer. 2012;130(12):2867-2873.

22. Antczak A, Kluźniak W, Wokołorczyk D, et al. A common nonsense mutation of the BLM gene and prostate cancer risk and survival. Gene. 2013;532(2):173-176.

1. Encyklopedia PWN: antyonkogeny, supresory onkogenów – genet. geny, których produkty białkowe uniemożliwiają bądź hamują powstawanie niektórych nowotworów ↑
2. Encyklopedia PWN: proliferacja- namnażanie się komórek w ciele organizmu ↑
3. Encyklopedia PWN: różnicowanie – proces zmian strukturalnych i czynnościowych komórek prowadzący do przekształcenia komórek nie zróżnicowanych lub nisko zróżnicowanych o wyższej potencji rozwojowej w bardziej zróżnicowane, wyspecjalizowane komórki o niższej potencji rozowojowej ↑