Guzy mózgu już z samej nazwy wbijają nas w siedzenie. Związane nieubłagalnie z kiepską prognozą i bardzo ograniczonymi możliwościami leczenia. W przypadku wielu guzów litych, takich jak nowotwory piersi, płuca czy czerniak, guzy mózgu pojawiają się jako przerzuty – tak naprawdę nie są guzami mózgu, ale umiejscowienie przerzutu czasem powoduje, że do złudzenia tak właśnie wyglądają na wynikach badań obrazowych. Zresztą, nie da się stwierdzić pochodzenia takiego guza/przerzutu bez dokładnych badań, a te z kolei nie zawsze są możliwe, bo niezbędna jest biopsja, fragment tkanki do analizy. A w przypadku guzów mózgu to bywa bardziej niż trudne, a czasem po prostu niewykonalne chociażby z uwagi na umiejscowienie guza. Przerzuty do mózgu nierozerwalnie związane są jednak z niekorzystną prognozą dla pacjenta. Warto pamiętać, że są heterogenne: u każdego pacjenta ten sam guz może wyglądać zupełnie inaczej, dawać inne objawy i w innych jednostkach czasu, reagować na inne rodzaje leczenia, co oczywiście nie pozostaje bez związku z podłożem genetycznym tychże mas nowotworowych. Niektóre guzy mózgu bardzo długo pozostają zupełnie bezobjawowe, inne dają od razu bardzo typowe znaki, że coś jest nie tak. Bywają małe i pojedyncze lub ogromnych rozmiarów, a także wielokrotne i rozsiane w różnych miejscach. Mogą mieć bogate utkanie naczyniowe i na niektórych badaniach obrazowych będą się wyjątkowo mocno „świeciły” i to w charakterystyczny sposób, atypowy, łatwy do wychwycenia wprawnym okiem radiologa. Ale mogą też zupełnie nie przypominać standardowych guzów i z powodzeniem ukrywać się w gąszczu mózgowych struktur, zwłaszcza, jeśli są niewielkich rozmiarów.
Jak się pewnie już domyślacie, dodatkowym utrudnieniem będzie precyzyjne określenie rodzaju nowotworu, z którym mamy do czynienia, bo bez tego nie dobierzemy skutecznej metody leczenia. Guzy mózgu leczy się bowiem nieco inaczej niż na przykładu guzy płuc czy trzustki, nawet przy tradycyjnym podejściu onkologicznym, nie mówiąc już nawet o personalizacji terapii. Okazuje się jednak, że także i w przypadku przerzutów do mózgu terapia personalizowana może diametralnie zmienić bieg wydarzeń. Wciąż najskuteczniejszymi metodami pozostają metody chirurgiczne (zawsze!) oraz terapia systemowa, ale tą staramy się dostosować do naszego pacjenta i jego nowotworu. Jeśli to możliwe, określamy profil genetyczny takiego przerzutu, a potem… no tak, ale słyszał kto kiedy o biopsji mózgu? Oczywiście, że się robi, ale bardzo rzadko, bo to dość skomplikowana procedura i obarczona sporym ryzykiem. Jak zawsze z pomocą przychodzi nam tutaj chirurgia – bo skoro już wycinają guza, to mały fragment może polecieć na genetykę, prawda? I dokładnie tak się to najczęściej rozwiązuje. Staramy się zatem ustalić profil genetyczny guza i na tej podstawie, oraz na bazie informacji jakie posiadamy dla guza pierwotnego, dobieramy potencjalnie najskuteczniejsze leczenie.
Choć leczenie personalizowane w tak zaawansowanym stadium choroby, jak postać uogólniona, w dodatku z przerzutem do mózgu, jest już bardzo trudne, również i na tym polu są już liczne sukcesy. Na przykład ustalono, że pacjenci z nowotworem piersi HER2-dodatnim, mający przerzuty do mózgu, szczególnie dobrze odpowiadają na terapie celowane. Z kolei w pewnym badaniu klinicznym o wdzięcznej nazwie CLEOPATRA wykazano, że 13% pacjentów, którzy w trakcie trwania badania zaliczyli progresję choroby, było to właśnie spowodowane pojawieniem się przerzutów w mózgu. Ale w tej grupie mediana czasu pojawienia się przerzutów była wyższa wśród tych pacjentów, którzy otrzymywali pertuzumab i trastuzumab z docetakselem – w skrócie, terapię celowaną wraz z chemioterapią. Różnica nie była może powalająca, bo z 12 miesięcy do 15 miesięcy bez przerzutów czy progresji choroby, ale pojawia się tutaj znacznie ważniejsze pytanie: czy jakość życia w czasie tych dodatkowych miesięcy była warta zachodu? To temat na kilka porządnych prac doktorskich co najmniej i z chęcią dowiedziałabym się, jakie jest zdanie samych pacjentów. Przypuszczam, że to bardzo indywidualna kwestia, jak z wieloma rzeczami w naszym życiu, i czasem powinniśmy się zastanowić, zwłaszcza my, związani z medycyną, czy jesteśmy uprawnieni do podejmowania takich decyzji za naszych pacjentów. Ale czy pacjent może podjąć sam tak ciężką decyzję? Przecież to my poświęcamy lata życia na naukę, śledzimy specjalistyczną prasę, jeździmy na konferencje i znamy wszystkie statystyki, znamy plusy i minusy dostępnych interwencji. Może dialog? A może pomoc onkopsychologa? Może trzy miesiące względnie dobrego życia to więcej, niż rok życia pełnego bólu i wyrzeczeń. A może w czasie tego roku intensywnych terapii nagle wynaleziony zostanie nowy lek, który przedłuży nam życie o kolejne lata? I gdybyśmy wybrali pierwszą opcję, już by nas nie było? Skomplikowana i wielopłaszczyznowa kwestia, którą pozostawimy bioetykom do roztrząsania, a my tymczasem wrócimy do nieco bardziej czarno-białych elementów genetycznych.
Okazuje się, że nie tylko pewne nowotwory, ale pewne ich podtypy molekularne znacznie częściej dają przerzuty do mózgu. Na przykład niedrobnokomórkowy rak płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) posiadający mutacje w takich onkogenach jak EGFR (ang. epidermal growth factor receptor), ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase), ROS1 (ang. c-ros oncogene 1) czy RET (ang. ret protooncogene) charakteryzuje się o wiele częstszym występowaniem przerzutów do mózgu, w porównaniu w tym samym nowotworem NSCLC, lecz posiadającym inne zmiany genetyczne. Jest jednak dobra wiadomość: w przypadku niektórych z tych mutacji mamy już dostępne stosowne terapie celowane, głównie inhibitory kinaz tyrozynowych[1], które świetnie działają zarówno w przypadku guzów położonych obwodowo, jak i tych zlokalizowanych wewnątrzczaszkowo. Dzięki ich zastosowaniu mediana przeżycia pacjentów wynosi obecnie >3 lat w przypadku raka płuca z mutacją w EGFR, oraz powyżej 5 lat w przypadku rearanżacji w ALK, zatem o wiele dłużej niż w przypadku podawania klasycznej chemioterapii.
Szczególnie istotne jest właśnie to działanie wewnątrzczaszkowe, bo bariera krew-mózg, która normalnie chroni naszą najważniejszą strukturę organizmu, w przypadku leczenia staje się istotnym problemem. Inhibitory kinaz tyrozynowych zdają się jednak i ten problem pokonywać, bo są skuteczne w przypadku bardzo wielu mutacji w genach takich jak ALK, ROS, EGFR, RET, NTRK, NRG1 czy MET. Nie jest pewne, z braku wystarczających dowodów, jak działają leki celujące w mutacje KRAS czy BRAF, czy przenikają barierę krew-mózg, czy też nie. Istniejące dowody są sprzeczne, ale badania oczywiście wciąż trwają. Istnieją pacjenci, u których zaobserwowano znaczną poprawę i zmniejszenie się guzów, w tym przerzutów zlokalizowanych w obrębie mózgu. Monoterapia z wykorzystaniem inhibitorów BRAF, takich jak vemurafenib czy dabrafenib, daje efekty u około 15% – 40% w przypadku przerzutów do mózgu u pacjentów z czerniakiem z mutacjami w genie BRAF. Inne badania wskazują na poprawę nawet u 60% pacjentów leczonych kombinacją obu tych leków, choć w takim przypadku ryzyko występowania działań niepożądanych oczywiście wzrasta.
Farmakoterapia systemowa pozostaje najbardziej rekomendowanym sposobem postępowania w przypadku przerzutów do mózgu, choć rodzaj stosowanych leków powinien być ściśle związany z ich profilem molekularnym, a tam, gdzie to możliwe, zawsze chirurgia powinna grać pierwsze skrzypce. Nie chcemy przecież hodować komórek nowotworowych, więc usuwamy, ile tylko się da, a w pozostałe resztki celujemy jak najskuteczniej. Odrobinę trudniejszym krokiem jest sugestia sprawdzenia profilu molekularnego nie tylko guza pierwotnego (np. zlokalizowanego w płucach), ale i przerzutów, bo każdy guz może mieć nieco inne mutacje, a w związku z tym może nie zareagować na leczenie dobrane do guza pierwotnego i jego profilu molekularnego. To właśnie dlatego ESMO (European Society for Medical Oncology) delikatnie sugeruje takie postępowanie, podkreślając, że „jeśli tylko jest to możliwe”. Niestety, bardzo często nie jest.
Żródła:
10.1016/j.annonc.2021.07.016
10.3390/ijms21041416
10.1016/j.ctrv.2020.102083
10.1016/j.ejca.2013.11.002
10.1016/S1470-2045(12)70431-X
10.1056/NEJMoa1913662
10.1016/S1470-2045(17)30429-1
10.1093/annonc/mdu133
10.1016/j.annonc.2020.04.478
- Nie, nie będzie wykładu z biochemii, daruję Wam 🙂 Zainteresowanych kinazami odsyłam do stosownych podręczników, na przykład Harpera lub Stryera… ↑
Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG
