/

Mamo, dałaś mi coś,
czego tata nigdy nie mógł –
czyli o mitochondrialnym DNA
i jego dziedziczeniu

avatar
Dr Agnieszka Piotrowska-Nowak 30 Gru, 6 minut czytania

 

Przez długi czas od identyfikacji DNA jako nośnika informacji genetycznej wierzono, że jest on obecny tylko w jądrze komórki. Jednak w latach 60. XX wieku odkryto obecność materiału genetycznego także w mitochondriach (Nass i Nass, 1963), strukturach komórkowych odgrywających kluczową rolę w produkcji ATP – podstawowego nośnika energii.

Według powszechnie uznawanej teorii endosymbiozy, mitochondria współczesnych eukariontów pochodzą od jednego wspólnego przodka, α-proteobakterii z rzędu Rickettsiales, która została wchłonięta przez pierwotną komórkę-gospodarza około 1,5-2 mld lat temu (Rys. 1) (Golik, 2009; Gray et al., 1999). Po wielu latach ewolucji, w konsekwencji wywiązującej się współpracy z gospodarzem, doszło do znacznej redukcji pierwotnego genomu bakterii będącej przodkiem mitochondrium. Geny kodujące produkty, które stały się zbędne do funkcjonowania w środowisku cytoplazmy gospodarza lub były możliwe do zastąpienia przez jego cząsteczki, całkowicie zanikły. Dodatkowo, przeniesienie do genomu gospodarza istotnych genów mitochondrialnych, których produkty mogły być następnie transportowane do mitochondrium, było prawdopodobnie korzystne dla komórki ze względu na znacznie niższe tempo mutacji w jądrze. Utrata i transfer genów doprowadziły ostatecznie do powstania szczątkowej postaci genomów mitochondrialnych, które znamy współcześnie.

Dlaczego zatem mitochondrialny DNA (mtDNA) nie zanikł całkowicie? Wydawać by się przecież mogło, że istnienie tych niewielkich cząsteczek DNA w mitochondriach – po tak drastycznej redukcji w toku ewolucji – jest pozbawione sensu. Istnieje kilka teorii tłumaczących dlaczego współczesne mitochondria w ogóle zachowały genomy. Jedna z popularnych koncepcji podkreśla, że stać za tym mogą różnice w kodzie genetycznym (patrz „Cegiełki życia: białka i kwasy nukleinowe”) niektórych genomów mitochondrialnych i jądrowych, które prowadziłyby do powstawania białek o nieprawidłowej sekwencji aminokwasowej (de Grey, 2005). Inna podkreśla, że białka czy RNA kodowane w mitochondriach charakteryzują się wysoką hydrofobowością. Z tego powodu ich transport do mitochondriów – gdyby geny je kodujące zostały przeniesione do jądra – mógłby być znacznie utrudniony przez wodne środowisko cytoplazmy (de Grey, 2005; Golik, 2009). Kolejna hipoteza opiera się na odmiennej preferencji kodonów, czyli trójek nukleotydów w DNA „tłumaczonych” na aminokwasy w białku, między genomem mitochondrialnym a jądrowym. Innymi słowy, pomiędzy jądrem a mitochondrium mogą istnieć różnice w częstości występowania niektórych kodonów, co przekłada się na różnice w ilości cząsteczek je rozpoznających (tzw. transportujących RNA). Transfer genów z mitochondrium do jądra mógłby niekorzystnie wpłynąć na wydajność syntezy kodowanych przez nie białek w przypadku niewystarczającej dostępności potrzebnych tRNA (Falkenberg et al., 2007). Kolejna interesująca koncepcja zakłada, że pozostawienie w mitochondriach genów– kodujących ważne białka wchodzące w skład zlokalizowanych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej kompleksów łańcucha transportu elektronów który odgrywa kluczową rolę w produkcji ATP, umożliwia bezpośrednią regulację ich własnej ekspresji zależnie od stanu metabolicznego komórki. Szybkie dostosowanie się do zmieniających się warunków możliwe jest właśnie dzięki wspólnej lokalizacji genów i miejsca funkcjonowania kodowanych przez nie białek (de Grey, 2005). Na koniec warto wspomnieć również o hipotezie podkreślającej znaczenie wysokiej zmienności genomu mitochondrialnego, umożliwiającej adaptację do warunków środowiska (Golik, 2009).

Mitochondrialny DNA u ludzi (a także wielu innych zwierząt) jest dziedziczony wyłącznie od matki. Przy zapłodnieniu mitochondria i mtDNA plemnika wnikają do cytoplazmy komórki jajowej, ale są niedługo później selektywnie usuwane. Naznaczenie mitochondriów plemnika do degradacji następuje prawdopodobnie już podczas spermatogenezy, ale proces ten zostaje zakończony dopiero przy użyciu składników komórki jajowej (Sato i Sato, 2013). Fundamentalną różnicą pomiędzy mitochondrialnym a jądrowym DNA jest również to, że ten pierwszy występuje w wielu kopiach w komórce, średnio kilkuset do kilku tysięcy, a chromosomów są tylko 2 zestawy. Początkowo myślano więc, że być może dochodzi do znacznego rozcieńczenia ojcowskiego mtDNA w komórce jajowej po zapłodnieniu. Dojrzały oocyt może bowiem zawierać nawet ponad 200 000 kopii mtDNA, podczas gdy plemnik zaledwie około 100. Badania z wykorzystaniem ultragłębokiego sekwencjonowania mtDNA nie dostarczyły jednak dowodów na dziedziczenie odojcowskie, potwierdzając tym samym jego selektywne usuwanie (Pyle et al., 2015). U różnych organizmów istnieją różne mechanizmy prowadzące do tego samego zjawiska – jednorodzicielskiego przekazywania mtDNA z wykluczeniem najczęściej ojcowskiego mtDNA. Na myśl nasuwa się zatem pytanie: dlaczego tak jest i co jest nie tak z mtDNA od ojca?

Jedna z pierwszych hipotez tłumaczy, że jednorodzicielski typ dziedziczenia mtDNA wyewoluował, by zapobiec cytojądrowemu „konfliktowi genomowemu”, rozumianemu zarówno jako konkurencji pomiędzy organellami, jak i negatywnym interakcjom pomiędzy genomami organellarnymi i/lub na linii jądro-mitochondrium (Greiner et al., 2015). Pierwszy przypadek zakłada bezpośrednią konkurencję pomiędzy nierekombinującymi ze sobą liniami matczynego i ojcowskiego mtDNA, np. wynikającą z mutacji determinujących tempo replikacji. Dążenie do uzyskania przewagi nad konkurencją może prowadzić do „zepsucia” rywalizujących ze sobą genomów i mitochondriów. Wojna pomiędzy organellami w cytoplazmie nie leży w interesie jądra i komórki. Model „negatywnych interakcji” zakłada natomiast, że nieprzystosowanie (niekompatybilność) genomów mitochondrialnych do jądra może grozić ogólnym spadkiem kondycji komórek. Przykładowo, selekcja szybko replikujących, ale niepozwalających wydajnie przetwarzać energii cząsteczek mtDNA (tzw. „samolubnych” mtDNA) prowadzi do ich szybkiego rozpowszechnienia w populacji, ale też nieprzystosowania do genów jądrowych kodujących mitochondrialne produkty. W przypadku samych organelli, heteroplazmia mtDNA – czyli współwystępowanie mieszaniny cząsteczek o różnych sekwencjach – może prowadzić do sytuacji, w której kodowane produkty są na tyle odmienne, że „nie współgrają” ze sobą i/lub z innymi komponentami. Badania na różnych organizmach wskazują, że homoplazmia DNA w cytoplazmie – czyli stan, gdy wszystkie cząsteczki są jednakowe – jest preferowanym zjawiskiem zarówno na poziomie komórkowym, jak i indywidualnym (Lane, 2012). Co więcej, heteroplazmia mtDNA jest zjawiskiem często występującym w chorobach mitochondrialnych (patrz „Choroby mitochondrialne –nie zawsze winna jest matka” i „Łatwiej zapobiegać niż leczyć?”). Zatem dziedziczenie mtDNA tylko od jednego rodzica jest mechanizmem zapobiegającym opisanym problemom i wspomagającym utrzymanie pożądanego stanu homoplazmii. Pojawia się jednak coraz więcej doniesień wskazujących na to, że zjawisko heteroplazmii mtDNA wcale nie jest rzadkością w naturze.

Inna interesująca hipoteza opiera się na teorii endosymbiozy. Uzależnienie funkcjonowania mitochondriów od dwóch genomów zakłada, że geny mitochondrialne i jądrowe muszą ze sobą ściśle współpracować, by zapewnić sprawne funkcjonowanie organelli w komórce. Uważa się, że jednorodzicielskie dziedziczenie mtDNA ułatwia wspólną ewolucję i adaptację jądrowego oraz mtDNA (Christie i Beekman, 2017).

Podczas dojrzewania oocytów występuje zjawisko genetycznego wąskiego gardła dla mitochondriów i ich genomów. Prowadzi ono do ograniczenia liczby cząsteczek mtDNA, które ulegają replikacji i ekspansji, i w efekcie stanowią pulę mtDNA w dojrzałej komórce jajowej. Z ewolucyjnego punktu widzenia taki mechanizm wydajnie wspomaga eliminację z populacji cząsteczek mtDNA ze szkodliwymi mutacjami, a także segregację genomów do stanu homoplazmii. Możemy to sobie wyobrazić jako efekt próbkowania – losując z worka wypełnionego kulkami w dwóch kolorach mamy szansę wybrać kulki jednego koloru (homoplazmia), w dodatku tego, na którym nam bardziej zależało („bez szkodliwych mutacji”). Badania zajmujące się modelowaniem takich zjawisk wykazują, że dziedziczenie mtDNA od obu rodziców ingeruje w taki proces oczyszczania i jest niepożądane (Greiner et al., 2015). Można też spojrzeć na to z drugiej strony – sugeruje się, że jednorodzicielskie dziedziczenie mtDNA sprzyja ewolucji adaptacyjnej, czyli wydajnej akumulacji korzystnych mutacji.

Naukowcy wskazują jednak, że żaden z wyżej wymienionych modeli nie zapewnia w pełni satysfakcjonującego wyjaśnienia na wszechobecność matczynego typu dziedziczenia mtDNA, wskazując, że musi istnieć jakaś silna ewolucyjna korzyść takiego zjawiska. Należy tu zatem wspomnieć o jeszcze jednej teorii, według której mtDNA plemnika jest bardziej narażony na mutacje niż mtDNA komórki jajowej. Mitochondrialny łańcuch oddechowy jest głównym źródłem reaktywnych form tlenu, które mogą uszkadzać mtDNA (z czym wiąże się wysokie tempo mutacji mtDNA). Co więcej, struktura mtDNA jest odmienna od chromosomów jądrowych. Genom mitochondrialny nie jest pokryty ochronnymi białkami, takimi jak histony występujące w jądrowym DNA, co dodatkowo zwiększa jego wrażliwość na uszkodzenia. Plemniki wymagają dużo energii podczas rywalizacji o zapłodnienie komórki jajowej. Brak ochronnych białek, „przemęczone” mitochondria oraz znaczne ilości reaktywnych form tlenu produkowanych podczas spermatogenezy jak i długiej drogi, jaką musi przebyć plemnik, mogą prowadzić do wielu uszkodzeń i mutacji w jego mtDNA. Jednorodzicielski – odmatczyny – typ dziedziczenia może zatem stanowić mechanizm ochronny, który ma zapobiec przekazywaniu potencjalnie szkodliwych zmian potomstwu i ich rozpowszechnieniu w populacji (Greiner et al., 2015). Dokładna ewolucyjna przyczyna jednorodzicielskiego, odmatczynego dziedziczenia mtDNA jest nadal niejasna, ale wspomniane wyżej modele nie wykluczają się wzajemnie.

A może dziedziczenie mtDNA zarówno od matki, jak i od ojca jest możliwe u ludzi? Już w 2002 roku opisano pierwszy przypadek, a ostatnio zjawisko to podejrzewano u 17 osób z trzech niespokrewnionych, wielopokoleniowych rodzin (Luo et al., 2018; Schwartz i Vissing, 2002). Autorzy sugerują, że w badanych rodzinach zjawisko to wykazywało autosomalny dominujący typ dziedziczenia i może być związane z zaburzeniem procesu degradacji mtDNA plemnika podczas zapłodnienia. Niektórzy naukowcy wskazują, że przekazanie ojcowskiego mtDNA może zachodzić „nieumyślnie”, gdyż nadzorujący go mechanizm nie jest niezawodny. W różnych grupach organizmów wykazano bowiem, że duży dystans genetyczny pomiędzy rodzicami prowadzi do niepowodzenia rozpoznania ojcowskiego mtDNA i jego „przecieku” do potomstwa (Ladoukakis i Zouros, 2017; Sato i Sato, 2013). Czy podobne zjawisko może występować także u ludzi? Jeśli tak, to jakie niesie to ze sobą konsekwencje i możliwości? Biorąc pod uwagę fakt, że publikacja Luo spotkała się z wieloma krytycznymi uwagami, na odpowiedź na te i podobne pytania przyjdzie nam jeszcze poczekać.

 

Bibliografia:

Christie, J.R., Beekman, M., 2017. Selective sweeps of mitochondrial DNA can drive the evolution of uniparental inheritance. Evolution 71, 2090–2099.

de Grey, A.D.N.J., 2005. Forces maintaining organellar genomes: is any as strong as genetic code disparity or hydrophobicity? Bioessays 27, 436–446.

Falkenberg, M., Larsson, N.-G., Gustafsson, C.M., 2007. DNA replication and transcription in mammalian mitochondria. Annu. Rev. Biochem. 76, 679–699.

Golik, P., 2009. Pochodzenie i ewolucja genomu mitochondrialnego. Kosmos 58, 547–554.

Gray, M.W., Burger, G., Lang, B.F., 1999. Mitochondrial Evolution. Science 283, 1476–1481.

Greiner, S., Sobanski, J., Bock, R., 2015. Why are most organelle genomes transmitted maternally? Bioessays 37, 80–94.

Ladoukakis, E.D., Zouros, E., 2017. Evolution and inheritance of animal mitochondrial DNA: rules and exceptions. J Biol Res (Thessalon) 24.

Lane, N., 2012. The problem with mixing mitochondria. Cell 151, 246–248.

Luo, S., Valencia, C.A., Zhang, J., Lee, N.-C., Slone, J., Gui, B., Wang, X., Li, Z., Dell, S., Brown, J., Chen, S.M., Chien, Y.-H., Hwu, W.-L., Fan, P.-C., Wong, L.-J., Atwal, P.S., Huang, T., 2018. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. PNAS 115, 13039–13044.

Nass, M.M., Nass, S., 1963. INTRAMITOCHONDRIAL FIBERS WITH DNA CHARACTERISTICS. I. FIXATION AND ELECTRON STAINING REACTIONS. J. Cell Biol. 19, 593–611.

Pyle, A., Hudson, G., Wilson, I.J., Coxhead, J., Smertenko, T., Herbert, M., Santibanez-Koref, M., Chinnery, P.F., 2015. Extreme-Depth Re-sequencing of Mitochondrial DNA Finds No Evidence of Paternal Transmission in Humans. PLoS Genet 11.

Sato, M., Sato, K., 2013. Maternal inheritance of mitochondrial DNA by diverse mechanisms to eliminate paternal mitochondrial DNA. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research 1833, 1979–1984.

Schwartz, M., Vissing, J., 2002. Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N. Engl. J. Med. 347, 576–580.

Timmis, J.N., Ayliffe, M.A., Huang, C.Y., Martin, W., 2004. Endosymbiotic gene transfer: organelle genomes forge eukaryotic chromosomes. Nature Reviews Genetics 5, 123–135.

 

Podziel się: