Często mówimy o farmakogenetyce jako pieśni przyszłości i rzeczywiście tak jest, daleko nam do wykorzystywania jej pełnych możliwości. Jednak na rynku są już obecne leki, których nie można zastosować bez wcześniejszej analizy farmakogenetycznej, najczęściej pod kątem posiadanych wariantów w genach związanych z ich metabolizmem.

Jednym z przykładów takiego leku jest siponimod (Mayzent) zarejestrowany do stosowana w Unii Europejskiej u osób dorosłych z zaawansowaną postacią stwardnienia rozsianego (SM, ang. sclerosis multiplex). SM jest przewlekłą, zapalną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, w której dochodzi do wieloogniskowego uszkodzenia tkanki mózgowej. Choroba najczęściej ma przebieg fazowy z okresami zaostrzeń i remisji. Najczęściej występuje u osób między 20. a 40. rokiem życia. Ponadto ma wiele podtypów i daje różne, niespecyficzne objawy, bardzo często prowadząc do niepełnosprawności różnego stopnia (jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności osób przed 50. rokiem życia). Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Działając na limfocyty T, zapobiega ich wyjściu z węzłów chłonnych i przechodzeniu do ośrodkowego układu nerwowego, ograniczając w ten sposób stan zapalny. Przed rozpoczęciem leczenia należy koniecznie wykonać oznaczenie wariantów genu CYP2C9, aby przewidzieć metabolizm leku. Gen ten dziedziczony jest w wariantach *1, *2, *3, otrzymujemy po jednym wariancie od każdego z rodziców, więc mamy 6 możliwości posiadania zestawu wariantów: (*1/*1, *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *3/*3).

Tabela 1. Dziedziczenie wariantów CYP2C9.

U chorych z genotypem CYP2C9*3*3 wykazano, że lek jest bardzo wolno metabolizowany i osiąga toksyczne stężenia w osoczu, więc nie należy go stosować w takich przypadkach (dotyczy to <0,5% populacji). Natomiast u pacjentów z CYP2C9*1*3 oraz CYP2C9*2*3 stosuje się odpowiednio obniżoną dawkę podtrzymującą.

U osób z chorobą Gauchera typu 1 stosuje się eliglustat (Cadrelga). Choroba Gauchera jest powodowana przez mutacje w genie GBA1, powodujące niedobór enzymu kwaśnej β-glikozydazy. Prowadzi to do zaburzenia metabolizmu fosfolipidów budujących błony komórkowe i gromadzenia się nieprawidłowych metabolitów w makrofagach. Eligustat należy do leków hamujących substrat dla enzymu znajdującego się w niedoborze. Przed podaniem leku należy określić profil wariantów genu CYP2D6 i zaklasyfikować pacjenta do grupy szybkiego, średniego lub słabego metabolizmu. W przypadku szybkich i średnich poziomów metabolizmu dawkę terapeutyczną stosuje się dwa razy na dobę, natomiast u osób wolno metabolizujących tylko raz dziennie. Za to w przypadku stwierdzenia ultraszybkiego metabolizmu nie należy w ogóle stosować preparatu. Opisano ponad 100 wariantów w genie dla CYP2D6, za które odpowiadają głównie polimorfizmy liczby kopii (CNV, ang. copy numer variation), występujące z różną częstością na całym świecie.

Osoby z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) zmagają się z niedokrwistością hemolityczną (w wyniku rozpadu krwinek czerwonych). Jest to najczęstszy defekt metabolizmu erytrocytów, w Polsce występuje u 1 osoby na 100 000. Dziedziczenie związane jest z chromosomem X, dlatego pełny obraz choroby występuje prawie wyłącznie u mężczyzn. Mechanizm hemolizy krwinek polega na utlenianiu białek błony erytrocytów i wytrącaniu hemoglobiny wewnątrz krwinki, co prowadzi do jej rozpadu. U większości chorych obserwuje się aktywność enzymu odpowiadające 1-10% jego wartości prawidłowej, co powoduje hemolizę np. przy spożyciu roślin strączkowych (głównie bobu – tzw. fawizm), ale mogą wywołać ją także leki silnie utleniające takie jak np. przeciwmalaryczna chinina i różne jej postacie: prymachina i tafenochina oraz duże dawki witaminy C. Obniżony poziom dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej zazwyczaj objawia się już w niemowlęctwie przejściowym podwyższeniem poziomu bilirubiny z żółtaczką, w wyniku rozpadu krwinek.

Niektóre antygeny zgodności tkankowej HLA (ang. human leukocyte antigens) powiązane są z nadwrażliwością na określone preparaty. Abacavir (Ziagen) jest lekiem stosowanym w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV, ang. human immunodeficiency virus). W przypadku posiadania wariantu HLA-B*57:01 istnieje znacznie większe ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości: wysypka, gorączka, duszność, nudności, wymioty, gorączka, silne zmęczenie. Natomiast w populacji pochodzenia azjatyckiego, głównie chińskiego i tajwańskiego przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy wykonać badanie na obecność wariantu HLA-B*15:02 ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej (zespół Stevensa- Johnsona) i toksyczną nekrozę skóry. Co ciekawe, nie wykazano takiej zależności u osób rasy kaukaskiej z genotypem HLA-B*15:02.

Inaczej wykorzystano antygeny HLA w niedawno zaaprobowanym przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration) leku na czerniaka błony naczyniowej oka: tebentafuspu (Kimmtrak). Może być on stosowany tylko u chorych z genotypem HLA-A*02:01. Tebentafusp to bispecyficzne białko złożone z receptora dla limfocytów T połączonego z przeciwciałem anty- CD3. Receptor dla limfocytów T wiąże się z bardzo dużym powinowactwem do proteiny gp100 prezentowanej przez HLA-A*02:01 na powierzchni komórek nowotworowych, a przeciwciało z cząsteczką CD3 na limfocycie T, który dzięki tej interakcji zostaje aktywowany i uwalnia cytokiny prozapalne i białka powodujące lizę komórek czerniaka.

Rysunek 1. Mechanizm działania leku Kimmtrak. 

Myśląc o farmakogenetyce mamy na uwadze głównie geny związane z metabolizmem leków, ale przecież do tego działu genetyki można zaliczyć także terapie ukierunkowane molekularnie. Bez wykrycia specyficznych zmian w genie, dających określone zaburzenie funkcji białka, lek nie zadziała. Leki tego typu stosowane są szeroko w onkologii, ale mamy też kilka leków w innych chorobach genetycznych, np. w mukowiscydozie. Iwakaftor (Kalydeco) jest lekiem objętym programem lekowym i od listopada 2020 roku jest on stosowany w leczeniu mukowiscydozy. Mukowiscydoza to choroba monogenowa, dziedziczona autosomalnie recesywnie, której przyczyną jest mutacja w obu allelach genu CFTR (mutacja w jednym allelu warunkuje bezobjawowe nosicielstwo). Zmiany w tym genie powodują różne defekty białka kanału chlorkowego, np. całkowity brak lub bardzo niewielką ilość, nieprawidłową budowę, zwężenie kanału transportującego jony chlorkowe, nieadekwatne otwarcie kanału na sygnał z wnętrza komórki lub jej środowiska. Iwakaftor wykazuje skuteczność tylko w przypadku odpowiedniej ilości cząsteczek kanału chlorkowego na powierzchni komórki, ponieważ reguluje szerokość kanału i zwiększa wrażliwość na jony chlorkowe. Dlatego będzie mniej skuteczny, gdy mutacja prowadzi do obniżenia ilości białka, np. w najczęściej występującej delecji F508. W takim przypadku można iwakaftor stosować w skojarzeniu z innym dostępnym preparatem.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, lek można stosować samodzielnie (w monoterapii): gdy chory posiada któryś z wymienionych wariantów: R117H, G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R; lub w skojarzeniu z innym lekiem, aby zwiększyć jego skuteczność, u chorych z wariantem homozygotycznym (w obu allelach genu taka sama mutacja) F508del, a także u heterozygot posiadających w jednym allelu wariant F508del, a w drugim jedną z mutacji należących do tzw. klasy III, czyli mutacje prowadzące do zaburzenia regulacji kanału chlorkowego: P67L, R117C, L206W, R352Q, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G>A, 3272-26A>G, 3849+10kbC>T. Mutacje te zostały przebadane w badaniach klinicznych, gdzie potwierdzono skuteczność takiego leczenia. Jednocześnie wykazano nieskuteczność iwakaftoru w przypadku innych mutacji, jak np. G790R, która powoduje zaburzenia splicingu, dając niewiele cząsteczek lub brak białka CFTR na powierzchni komórki.

Mamy zatem wiele dowodów na to, że warto przeprowadzać badania farmakogenetyczne. Takie badanie wykonane raz w życiu byłoby naszą wizytówką na zawsze. W wielu wypadkach mogłoby pomóc w zastosowaniu odpowiednich leków we właściwych dawkach, ograniczając działania niepożądane i interwencje lekarskie, a także poprawiać jakość życia pacjentów i zadowolenie z ochrony zdrowia, jednocześnie długofalowo powodując oszczędności.

Biliografia:

1. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium https://cpicpgx.org/
2. Charakterystyka produktów leczniczych (ChPL):
3. Iwakaftor (Kalydeco): https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kalydeco-epar-product-information_pl.pdf
4. Siponimod (Mayzent): https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mayzent-epar-product-information_pl.pdf
5. eliglustat (Celderga): https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cerdelga-epar-product-information_pl.pdf
6. Abacavir (Ziangen): https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170309137266/anx_137266_pl.pdf
7. Tebentafusp (Kimmtrak): https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kimmtrak-epar-product-information_pl.pdf
8. Karbamazepina: http://chpl.com.pl/data_files/2010-03-03_smpc_amizepin_pph_2010_01p.pdf
9. Genetyka Medyczna i Molekularna J. Bal. PWN 2017
10. Program lekowy B.112- Leczenie chorych na mukowiscydozę ICD10:E84 www.gov.pl
11. Medycyna praktyczna: Podręcznik pediatrii: Hematologia i onkologia: Niedokrwistości: Niedobory enzymów krwinki czerwonej. https://www.mp.pl/podrecznik/pediatria/chapter/B42.71.11.3.1.2.1.
12. Stwardnienie rozsiane: https://podyplomie.pl/wiedza/neurologia/185,stwardnienie-rozsiane
13. Choroba Gauchera: https://podyplomie.pl/medycyna/36356,choroba-gauchera-rzadka-choroba-uwarunkowana-genetycznie?page=2
14. Petrović, J., Pešić, V. & Lauschke, V.M. Frequencies of clinically important CYP2C19 and CYP2D6 alleles are graded across Europe. European Journal of Human Genetics 2020.
15. Gaedigk, A., Sangkuhl, K., Whirl-Carrillo, M. et al. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations. Genetics in Medicine 2017.

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG