Leczenie szyte na miarę – farmakogenetyka
i farmakogenomika

Dr Joanna Stojak 28 kw., 5 minut czytania

Domowe apteczki Polaków słyną z zasobności. Statystyki pokazują, że jesteśmy lekomanami i łykamy bardzo dużo suplementów [1]. Na dodatek robimy to nieprawidłowo, na przykład zbyt długo przyjmując jedne preparaty czy zbyt szybko odstawiając inne (głównie antybiotyki). Zapominamy, że leki mogą wywoływać skutki uboczne, a nie każdy suplement, który sprawdził się u naszego znajomego, będzie równie dobrze tolerowany przez nas. Przecież reakcja naszego organizmu na leki jest uwarunkowana genetycznie. Odkrycie to wykorzystywane jest przez farmakogenetykę.

Z czym to łykać?

Farmakogenetyka bada jak różnice (polimorfizmy) w pojedynczych genach wpływają na reakcję organizmu na podane leki, co jest podstawą w bezpiecznej farmakoterapii. Analizowane są działania niepożądane, interakcje lekowe i skuteczność. Polimorfizmy genetyczne skutkują nie tylko nadmiernym lub niedostatecznym działaniem leku, ale również wystąpieniem toksycznych działań niepożądanych [2]. Na przykład okazuje się, że nawet 10% populacji ludzkiej ma kłopot z usuwaniem z organizmu ibuprofenu, który jest przecież lekiem bardzo pospolitym. Ta grupa pacjentów, przyjmując środki przeciwbólowe i przeciwzapalne zawierające ibuprofen, narażają się na jego szkodliwe działanie, między innymi zwiększające krwawienie z układu pokarmowego [3].

Nieprawidłowe reakcje na podanie leków są wynikiem wrodzonych defektów metabolicznych, ponieważ polimorfizm w genach skutkuje zmianami w funkcjonowaniu białek enzymatycznych, istotnych w działaniu (biotransformacji) leku lub będących receptorami w tym pośredniczącymi [2]. Znane są przypadki pacjentów, u których na przykład polimorfizm w genie kodującym pseudocholinoesterazę cholinową skutkuje wydłużeniem działania sukcynylocholiny (chlorku suksametonium), leku zwiotczającego mięśnie szkieletowe, używanego w znieczulaniu pacjentów [4].

Farmakogenetyka dąży do określenia indywidualnej reakcji danego pacjenta na terapię konkretnym lekiem, dzięki czemu lekarz może ocenić potencjalną skuteczność leczenia. Im większa tolerancja pacjenta na wybraną substancję aktywną, tym mniej niepożądanych skutków ubocznych i krótszy czas podawania [2].

Jak to zbadać?

Obecnie wiele firm oferuje analizę wrażliwości na leki, w oparciu o listę znanych już interakcji genetycznych. Najlepsze efekty przynosi jednak zbadanie nie tylko pojedynczych genów i znanych już mutacji (farmakogenetyka), ale indywidualna analiza całych genomów, z uwzględnieniem obszarów kodujących i niekodujących (farmakogenomika). Ma to szczególne znaczenie w przypadku pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami rzadkimi lub nowotworami [5, 6].

Aby lek zadziałał prawidłowo, musi zajść w naszym organizmie szereg reakcji, w które zaangażowanych jest wiele białek transportowych (białek odpowiedzialnych za transport cząsteczek i jonów poprzez błony biologiczne) i szlaków metabolicznych (szereg następujących po sobie reakcji biochemicznych, katalizowanych przez enzymy, w których produkt jednej reakcji jest substratem kolejnej). Większość leków przyjmowana jest doustnie, skąd przenikają do krwi i są rozprowadzane po całym organizmie. Najbardziej intensywne przemiany zachodzą w wątrobie – jedynie 10-20% biotransformacji odbywa się w innych narządach i tkankach. Lek jest zamieniany w hydrofilne metabolity, łatwo usuwane poza ustrój.

Farmakogenetyka łączy analizy genotypu (polimorfizmy w genach) i fenotypu (reakcja na lek). Badanie zaczyna się od analizy mechanizmu działania wybranego leku, czyli w jaki sposób jest on biotransformowany w organizmie i jakie białka biorą udział w tym procesie. Poznanie szlaków metabolicznych umożliwia wytypowanie potencjalnych genów, których zmienność mogłaby skutkować różnicami w działaniu substancji leczniczej. Następnym krokiem jest porównanie faktycznej zmienności w określonych elementach genetycznych u pacjentów, u których zaobserwowano różne reakcje na lek (poprawa/pogorszenie stanu zdrowia, brak działania). Analizy asocjacyjne (analizy zbioru zmiennych w celu znalezienia występujących w nim powtarzających się zależności) dają także szansę na odkrycie nowych receptorów czy mechanizmów metabolizowania leków i tym samym, opracowywanie nowych preparatów. Przykładami są m.in. stosowany w białaczce szpikowej imatynib (Gleevec®) czy przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko HER2/ERBB2 (trastuzumab), stosowane u pacjentek z nowotworem piersi [7,8].

Co już wiemy

Bardzo istotne znaczenie w biotransformacji leków ma cytochrom P450 (CYP), którego enzymy uczestniczą w metabolizowaniu nawet 70% najczęściej przyjmowanych preparatów. Cytochrom P450 to grupa białek odpowiedzialnych za detoksykację tkanek, a w ludzkim genomie opisano ponad 50 genów kodujących różne formy tego kompleksu. Jednymi z nich są CYP2C19 i CYP2C9, które wykazują dużą zmienność genetyczną, co skutkuje spowolnieniem lub przyspieszeniem rozkładu leku. W konsekwencji prowadzi to do wzrostu stężenia substancji w organizmie i skutków ubocznych lub zbyt szybkiego usunięcia substancji terapeutycznej i brak jej skuteczności. Wśród leków metabolizowanych przez te formy CYP znajdują się m.in. warfaryna (lek zmniejszający krzepliwość krwi), leki obniżające ciśnienie oraz niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwpadaczkowe [9,10].

Jednym z najważniejszych enzymów, który wykazuje istotny polimorfizm, jest glukuronozylotransferaza difosforanu urydyny (UGT). Zmienność w genach UGT prowadzi do zmian w farmakokinetyce (stężenia leku w czasie) i może przyczyniać się do procesów nowotworzenia. To właśnie zmiany w genie UGT1A1 skutkują nieprawidłową reakcją nawet na leki sprzedawane bez recepty, zawierające ibuprofen czy paracetamol. Po przyjęciu takich preparatów nosiciele mutacji cierpią zazwyczaj na bóle głowy, wymioty czy reakcje alergiczne, jednak w skrajnych przypadkach może dojść do zgonu. Dla niektórych oznacza to kategoryczny zakaz przyjmowania takich środków bez konsultacji z lekarzem [3].

Z kolei polimorfizm w genie MDR1 skutkuje zmiennością poziomu glikoproteiny P w komórce – błonowego transportera, nazywanego także białkiem oporności wielolekowej. Glikoproteina P transportuje leki, zatem polimorfizm w genie ją kodującym wpływa na skuteczność farmakoterapii. U ludzi opisano ponad 50 mutacji genu MDR1, ale tylko jedna zmienia ekspresję białka [11]. W takim przypadku problematyczne mogą być leki przeciwarytmiczne, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i przeciwwirusowe [12].

Podsumowanie

Nasz genom ma wpływ na wszystko, także na to czy lek zakupiony w aptece będzie skuteczny i czy nie wywoła u nas nieprzyjemnych skutków ubocznych. Dotyczy to również substancji bardzo popularnych, takich jak ibuprofen. Niektórym z nas nie pomaga, innym wręcz szkodzi. A zdawałoby się, że to przecież najzwyklejszy w świecie lek przeciwbólowy i nie ma w jego działaniu żadnej filozofii. Farmakogenetyka pokazuje, że jest inaczej i że nawet mała zmiana w określonych genach ma znaczenie.

Farmakogenetyka i farmakogenomika otwierają nowy rozdział w skutecznym leczeniu. Każdy organizm jest inny i być może już niedługo terapie personalizowane staną się standardem [13]. Mimo iż nadal wiele kwestii pozostaje bez odpowiedzi, dziś możliwe jest już opracowywanie indywidualnych terapii dla najbardziej potrzebujących – pacjentów onkologicznych. Nowotwory są chorobą genomu i tylko poznanie mechanizmów działania wroga umożliwia skuteczną walkę, wydłużenie czasu życia i powoduje mniej skutków ubocznych. Poznanie ludzkiego genomu i coraz większa dostępność sekwencjonowania całogenomowego otwiera przed medycyną nowe możliwości. Należy z nich korzystać.

Literatura

[1] https://portal.abczdrowie.pl/test-zdrowia-polska-lekomania-pacjenci-wierza-ze-tabletka-zalatwi-wszystko [dostęp: 14.03.2023]

[2] Roses AD. 2001. Pharmacogenetics. Hum Mol Genet 10(20): 2261-2267.

[3] Joo J, Kim YW, Wu Z, Shin JH, Lee B, Shon JC, Lee EY, Phuc NM, Liu KH. 2015. Screening of non-steroidal anti-inflammatory drugs for inhibitory effects on the activities of six UDP-glucuronosyltransferases (UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 and 2B7) using LC-MS/MS. Biopharm Drug Dispos 36(4): 258-264.

[4] Fisher DM. 1999. Clinical pharmacology of neuromuscular blocking agents. Am J Health Syst Pharm. 56(11 Suppl 1): S4-9.

[5] Cecchin E, Stocco G. 2020. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. Genes 11(6): 679.

[6] Roden DM, McLeod HL, Relling MV, Williams MS, Mensah GA, Peterson JF, Van Driest SL. 2019. Pharmacogenomics 394(10197): 521-532.

[7] Suttorp M, Bornhäuser M, Metzler M, Millot F, Schleyer E. Pharmacology and pharmacokinetics of imatinib in pediatric patients. 2018. Expert Rev Clin Pharmacol 11(3): 219-231

[8] Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R, Dowsett M, Jackisch C; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 2017. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389(10075): 1195-1205.

[9] Tornio A, Backman JT. 2018. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update. Adv Pharmacol 83: 3-32.

[10] Bahar MA, Setiawan D, Hak E, Wilffert B. 2017. Pharmacogenetics of drug-drug interaction and drug-drug-gene interaction: a systematic review on CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. Pharmacogenomic 18(7): 701-739.

[11] Sokołowska J, Urbańska K, Kłosińska D. 2014. Rola glikoproteiny P w warunkach fizjologicznych i w stanach patologicznych. Życie Weterynaryjne 89(11): 939-942.

[12] Tang K, Wong LP, Lee EJ, Chong SS, Lee CG. Genomic evidence for recent positive selection at the human MDR1 gene locus. Hum Mol Genet. 2004 Apr 15;13(8):783-97.

[13] García-González X, Cabaleiro T, Herrero MJ, McLeod H, López-Fernández LA. 2016. Clinical implementation of pharmacogenetics. Drug Metab Pers Ther 31(1): 9-16.

 


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


Podziel się: