Kandydoza – grzyby przyczyną wszystkich chorób?

avatar
Dr Ewa Krawczyk 30 Sie, 9 minut czytania

Podobnie jak „przewlekłą boreliozę”, także „przewlekłą” lub „chroniczną kandidę” (zwaną również „przewlekłą układową kandidą”, „chroniczną kandydozą”, „przewlekłą kandydozą”) zaliczyć należy do schorzeń nieistniejących. W latach 70. – 80. XX w. zaczęto opisywać niejasny i nieudowodniony związek bliżej nieokreślonej alergii na grzyby z rodzaju Candida, kolonizujące organizm człowieka (tzw. Candida hypersensitivity syndrome) z szerokim spektrum objawów, począwszy od niestrawności, bulimii, nietolerancji niektórych pokarmów i otyłości, przez astmę, łuszczycę, zapalenie pęcherza i cewki moczowej oraz bóle mięśni, a skończywszy na braku pewności siebie, migrenach, depresji, dysfunkcjach seksualnych i zmęczeniu. Wykorzystując rosnącą popularność Internetu, jak grzyby (nomen omen) po deszczu zaczęły pojawiać się rozmaite fora internetowe poświęcone problemom ludzi przekonanych, że stali się ofiarami jakiegoś dziwnego patogenu. Niestety, i wówczas, i obecnie, kiedy szuka się informacji na temat kandydoz – zakażeń spowodowanych przez drożdżaki Candida – zwykle poczytać można o nieznanym oficjalnej nauce mieszanym bakteryjno-grzybiczym drobnoustroju, który w dodatku jest rakiem, i który powoduje niewytłumaczalne przewlekłe kolonizacje jelit, co jest praprzyczyną wielu różnych chorób, leczonych najbardziej fantazyjnymi metodami. Te fantazje na temat drożdżaków są może i zabawne, ale jeśli ludzie zaczynają na ich podstawie podejmować np. decyzje o leczeniu, wówczas sytuacja może stać się niebezpieczna.

Ryc. 1. Grzyby z rodzaju Candida zalicza się do drożdżaków. Candida spp. występują na ogół w postaci pojedynczych komórek i rozmnażają się przez pączkowanie (z lewej, źródło: Stephanie Rossow, CDC/Antibiotic Resistance Coordination and Strategy Unit, domena publiczna). Nie tworzą grzybni, jednak w określonych warunkach potrafią wytwarzać wydłużone strzępki, pseudostrzępki (w środku, źródło: CDC/Dr. Lucille K. Georg, domena publiczna). Rosną na podłożach sztucznych (z prawej, źródło: CDC/Dr. William Kaplan, domena publiczna).

Grzyby Candida występują powszechnie i stanowią najczęstszą przyczynę zakażeń grzybiczych u ludzi. Są to zakażenia oportunistyczne, co oznacza, że grzyb normalnie występuje w otoczeniu człowieka, bezobjawowo kolonizuje skórę i błony śluzowe zdrowych ludzi, a jedynie w pewnych wypadkach powoduje infekcje klinicznie objawowe. Komórki drożdżaków bytują w jamie ustnej, pochwie oraz w jelitach (szczególnie w okrężnicy). Uznaje się, że aż 80% organizmów zdrowych ludzi na świecie jest skolonizowanych przez te drobnoustroje.

Aby doszło do zakażenia oportunistycznego, potrzebne są czynniki sprzyjające, w przypadku kandydoz bardzo liczne: fizjologiczne (ciąża, bardzo młody lub podeszły wiek), urazowe (oparzenia, inne współistniejące zakażenia), immunologiczne (neutropenia), zaburzenia funkcjonowania odpowiedzi komórkowej układu immunologicznego (np. w przebiegu AIDS), endokrynologiczne (cukrzyca), jatrogenne (operacje chirurgiczne, chemioterapia, antybiotykoterapia, tabletki antykoncepcyjne) i inne (niedożywienie, wstrzykiwanie narkotyków).

Gatunki

Znanych jest ponad 100 gatunków drożdżaków z rodzaju Candida, jednak zakażenia u ludzi wywołuje niewiele z nich. Ogromna większość kandydoz powodowana jest przez pięć gatunków: Candida albicans (najczęstszy), C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata i C. krusei. Obecnie spore zaniepokojenie specjalistów budzi również Candida auris. Ten gatunek, opisany po raz pierwszy w 2009 r. w Azji, w tej chwili wykrywa się także w Europie, Afryce i obu Amerykach. Grzyb ten zaliczany jest do tzw. superpatogenów (ang. superbugs), powodując bardzo niebezpieczne, obarczone dużą śmiertelnością zakażenia, trudne do leczenia z powodu oporności na wiele rutynowo stosowanych leków przeciwgrzybiczych. Ponadto bardzo łatwo szerzy się i powoduje lokalne epidemie w szpitalach, będąc niewrażliwy na stosowane w tych placówkach środki dezynfekcyjne i standardowe metody higieny.

Zwraca to uwagę na istotny fakt, iż kandydozy nie wywołuje jakiś tam bliżej nieokreślony mikroorganizm, ale wyżej wymienione konkretne gatunki. Ważne jest to dlatego, że epidemiologia kandydoz zmienia się na naszych oczach – coraz częściej problemy lekarzom i pacjentom sprawiają gatunki do tej pory rzadsze (jak C. tropicalis czy C. glabrata), albo wręcz nowo odkryte (jak C. auris). Nie jest to problem wyłącznie akademicki, gdyż gatunki te mogą mieć zupełnie różne profile wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Podobnie jak narastającą antybiotykooporność u bakterii, coraz częściej stwierdza się oporność na leki przeciwgrzybicze, także u C. albicans. Co więcej wiadomo, że drożdżak C. glabrata jest w znacznym stopniu oporny na leki azolowe, C. krusei dysponuje wrodzoną opornością na flukonazol, a także obniżoną wrażliwością na amfoterycynę B. A wspomniany wyżej superpatogen C. auris bywa często oporny i na azole, i na amfoterycynę B, a w dodatku na echinokandyny. Inaczej mówiąc, diagnostyka oraz terapia kandydoz są nieco bardziej skomplikowane niż zwierzenia na forach o bliżej niesprecyzowanych dolegliwościach związanych z „przewlekłą kandidą”, które zwalczył sok z cytryny.

Zakażenia powodowane przez grzyby Candida

Spektrum kliniczne kandydoz jest bardzo szerokie. Zakażenia mogą dotyczyć każdego narządu i układu w organizmie człowieka. Można je podzielić na infekcje skóry i błon śluzowych (zakażenia powierzchniowe) oraz zakażenia inwazyjne (penetrujące głębiej), zwane także układowymi czy rozsianymi.

Najprawdopodobniej najczęstszą postacią kandydozy powierzchniowej jest infekcja skóry, zarówno owłosionej, jak i nieowłosionej, a najczęściej wilgotnej i ciepłej. Objawia się dokuczliwym swędzeniem i zaczerwienieniem skóry oraz występowaniem wyprysków. Powszechna jest również kandydoza jamy ustnej i gardła (czasem towarzyszy jej zapalenie przełyku). Objawia się zwykle białawymi płaskimi nalotami i zaczerwienieniem na podniebieniu czy języku, oraz zapaleniem kącików ust („zajadami”). Towarzyszy temu zwykle ból, dyskomfort, pieczenie, czasem zaburzenia smaku, a w przypadku zapalenia przełyku także trudności z przełykaniem oraz bóle w klatce piersiowej.

Candida albicans odpowiada za wiele zakażeń paznokci u rąk (za większość zakażeń paznokci i tkanek okołopaznokciowych, szczególnie paznokci stóp, odpowiedzialne są inne grzyby, tzw. dermatofity). Infekcja objawia się zaczerwienieniem i spuchnięciem tkanek wokół paznokcia, a następnie zmianami w płytce paznokciowej, która staje się chropowata, nieregularna i powyginana.

Grzyby z rodzaju Candida powodują też kandydozę pochwy i sromu. Tego rodzaju kandydozy nie uważa się za zakażenie oportunistyczne, ponieważ może występować u zupełnie zdrowych kobiet. Istnieją, owszem, czynniki sprzyjające, ale udowodniono niewiele: ciąża, cukrzyca i antybiotykoterapia. Prawie wszystkie kobiety w wieku przedmenopauzalnym mają doświadczenie z tym schorzeniem. Zakażenie to nie jest zaliczane do infekcji przenoszonych drogą płciową, gdyż może dotyczyć kobiet niemających stosunków seksualnych. Z drugiej strony – jak najbardziej może się przenosić drogą płciową, także w wyniku stosunków oralno-genitalnych. Kandydoza pochwy i sromu objawia się występowaniem gęstej białawej wydzieliny z pochwy, swędzeniem, a także bólem w okolicach sromu i bolesnymi stosunkami seksualnymi.

Jednym z zakażeń powierzchniowych powodowanych przez drożdżaki z rodzaju Candida jest przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych. Nie należy jej mylić z nieistniejącą, jak wspomniano na początku tego rozdziału, „przewlekłą kandidą”. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych – na szczęście infekcja bardzo rzadka – związana jest z występowaniem wielu współistniejących schorzeń. Główną rolę w jej patogenezie odgrywają zaburzenia hormonalne, nieprawidłowości w obrazie krwi, a także inne infekcje (grzybicze, wirusowe i bakteryjne), nowotwory oraz nieprawidłowości funkcjonowania układu pokarmowego.

Ryc. 2. Zakażenie paznokcia (z lewej) i zapalenie wsierdzia (z prawej) spowodowane przez grzyby z rodzaju Candida. Źródło zdjęć: CDC/Sherry Brinkman, domena publiczna.

Grzyby z rodzaju Candida mogą również powodować inwazyjne zakażenia układowe. Kandydoza inwazyjna możliwa jest tylko u osób z osłabionym bądź zmienionym funkcjonowaniem układu odpornościowego, jest to więc typowe zakażenie oportunistyczne. Wyróżnia się kilka typów inwazyjnych kandydoz. Pierwszym typem jest kandydemia, czyli zakażenie krwi. Drugi typ to ostra rozsiana kandydoza, w jej przebiegu zajęty jest przynajmniej jeden narząd. Trzeci to przewlekła rozsiana kandydoza, występująca niemal wyłącznie u pacjentów z epizodami nieprawidłowego funkcjonowania szpiku kostnego i neutropenii; w tym typie kandydozy obficie zakażone przez grzyby są wątroba, śledziona i czasem nerki. Typ czwarty to głębokie zakażenie narządowe. Tu zakażenie na ogół poprzedzone jest kandydemią, dotyczyć może wszystkich narządów i zazwyczaj objawia się jako: zakażenie otrzewnej, zakażenie kości i stawów, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcje oka, zapalenie pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, zapalenie wsierdzia, osierdzia i mięśnia sercowego, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego i infekcja trzustki.

Odrębnym rodzajem kandydoz inwazyjnych jest kandydoza noworodków. Jest to stosunkowo często spotykana postać, obarczona sporą śmiertelnością (około 30-50%), dotycząca głównie noworodków z niską wagą urodzeniową i niedojrzałym układem odpornościowym. U większości noworodków zakażenie dotyczy przynajmniej dwóch narządów, objawiając się najczęściej jako zapalenie kości, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zajęcie nerek. Szczególnie ciężką postacią kandydozy noworodków jest zakażenie wrodzone.

Leczenie

Leki stosowane w przypadku kandydoz należą do kilku grup. Azole (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol) hamują syntezę ergosterolu, przez co zaburzają proces syntezy błony komórkowej. Wykazują skuteczność wobec wielu gatunków i rodzajów grzybów. Stosowane są w różnych postaciach (np. ketokonazol jako szampon przeciwłupieżowy). Zasadniczo są dość dobrze tolerowane, choć wszystkie działają toksycznie na wątrobę (są hepatotoksyczne), obserwowano też wiele innych efektów ubocznych ich działania. Druga grupa to polieny (nystatyna, amfoterycyna B). Leki te wiążą się ze sterolami błon komórkowych grzybów, powodując zaburzenia osmotyczne, co kończy się śmiercią komórki grzyba. Są toksyczne dla człowieka, dlatego stosuje się na przykład różne połączenia amfoterycyny B z lipidami, co ma redukować jej niekorzystne działanie na organizm pacjenta. Trzecią grupę stanowią echinokandyny (np. kaspofungina, anidulafungina) – inhibitory syntezy glukanu, uniemożliwiające prawidłowe tworzenie ściany komórkowej grzybów, dobrze tolerowane przez pacjentów.

Te trzy główne grupy uzupełniane są czasem przez nieazolowe leki hamujące syntezę ergosterolu (terbinafina, amorolfina), stosowane głównie przy zakażeniach dermatofitami, ale i skuteczne wobec drożdżaków. Inna grupa leków uzupełniających to tzw. antymetabolity. Lek należący do tej grupy – flucytozyna – hamuje syntezę białek. Podawany jest doustnie, często z innymi lekami, skuteczny jest między innymi wobec Candida spp. Stosowanie flucytozyny obarczone jest działaniami niepożądanymi (problemy z układem pokarmowym, upośledzenie czynności szpiku kostnego, wysypki, bóle głowy, halucynacje, hepatotoksyczność).

Droga podania leków zależy od rodzaju zakażenia. Na przykład u pacjentów z kandydozą skórną podaje się leki działające miejscowo, w postaci maści czy kremów. Sytuacja komplikuje się u pacjentów z grzybiczym zakażeniem paznokci, ze względu na powolny wzrost paznokcia, twardość płytki oraz utrudnione przenikanie leku pod nią. Stosuje się w takim wypadku leki ogólnoustrojowe, które akumulują się w macierzy paznokcia i działają przez długi czas. Z uwagi na dużą śmiertelność chorych na kandydozy układowe, rozprzestrzeniające się po organizmie drogą krwi, terapia w takich wypadkach musi być efektywna, podjęta natychmiast i stosowana dożylnie w indywidualnie dobranych dawkach. W użyciu są zwykle amfoterycyna B i azole, np. flukonazol. Ponadto, w przypadku kandydoz układowych niezwykle ważne jest nie tylko samo zastosowanie leku przeciwgrzybiczego, ale też usunięcie źródła zakażenia, np. zakażonego cewnika dożylnego w przypadku kandydemii. Tak więc leczenie kandydoz, zwłaszcza układowych, nie jest proste. Wymaga wiedzy lekarza dotyczącej stanu pacjenta, wielkości tolerowanych dawek leku, znajomości potencjalnych efektów ubocznych terapii, jak również orientacji w epidemiologii zakażeń, charakterystyce konkretnego szczepu drobnoustrojów i jego wrażliwości na leczenie.

Ze względu na narastającą częstość zakażeń grzybiczych na świecie, szczególnie u osób z immunosupresją, coraz bardziej staje się jasne, że wyżej opisane leczenie, jakkolwiek użyteczne, może wkrótce być niewystarczające. Dzieje się tak m.in. ze względu na rosnącą oporność grzybów na leki przeciwgrzybicze, zjawisko podobne do tego, co obserwujemy u bakterii (aczkolwiek warto podkreślić, że u grzybów nie opisywano plazmidowego kodowania oporności). Wzrost oporności na leki azolowe, zarówno wrodzonej, jak i nabytej, wiązanej nawet w niektórych przypadkach z nadużywaniem fungicydów w rolnictwie, zależy m.in. od mutacji genu 14α-demetylazy lanosterolu (ERG11), co powoduje niewrażliwość komórki grzyba na hamujące syntezę ergosterolu działanie azolu. Innym mechanizmem oporności na azole jest aktywne usuwanie tych leków z komórki. Z kolei oporność na echinokandyny zależy m.in. od mutacji genu FSK1, pełniącego ważną rolę w syntezie glukanu – ten mechanizm obserwowano u C. glabrata. A często pojawiająca się oporność na flucytozynę wiąże się z mutacjami na różnych etapach szlaku metabolicznego pirymidyny – flucytozyna nie powinna być zatem stosowana w monoterapii. Wszystkie te obserwowane zjawiska wyraźnie wskazują na pilne obecnie zapotrzebowanie na nowe leki przeciwgrzybicze.

„Chroniczna kandida” nie istnieje

Mamy zatem dwie sytuacje. Jedną z nich jest zakażenie grzybicze – prawdziwe, istniejące, zdiagnozowane, leczone za pomocą leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mamy do czynienia z zakażeniem stosunkowo lekkim, powierzchniowym, terapia jest dość krótka, wyłącznie powierzchniowa, w małych dawkach. Jeśli natomiast mamy do czynienia z grzybicą głęboką, inwazyjną – konieczna jest intensywna, często toksyczna, długotrwała terapia z użyciem dużych dawek leków.

Druga sytuacja to wmawianie sobie nieistniejącej grzybicy, którą podobno „wyleczyć” można łatwo stosując oregano, rozmaite substancje przeczyszczające czy też nie jedząc pokarmów zawierających węglowodany (bo jakoby „cukier żywi grzyba”). Tymczasem to tak nie działa, a pseudoterapie czasem są skuteczne jedynie dlatego, że nie mieliśmy do czynienia z żadną kandydozą. Najprawdopodobniej bowiem nie ma związku między występowaniem zespołu jelita drażliwego, upośledzonym wchłanianiem pokarmów, zespołami endokrynologicznymi czy biegunką a obecnością drożdżaków w jelitach. Związek między kolonizacją jelit przez Candida spp. a chorobami okolic genitalnych jest niejasny. Dyskusyjnie wygląda też kwestia translokacji drożdżaków Candida z jelit i ewentualnego jej wpływu na powstawanie kandydozy układowej. Zjawisko to obserwowano jedynie u niemowląt długo żywionych pozajelitowo po zabiegach chirurgicznych. W innych wypadkach obserwowano – u pacjentów po operacjach – przemieszczanie się raczej bakterii, nie grzybów. Jedni specjaliści uważają więc, że, przynajmniej obecnie, konieczność usuwania drożdżaków z jelita nie ma uzasadnienia terapeutycznego, inni – że ewentualnie można to rozważać w ściśle określonych przypadkach. Ale nawet ci drudzy twierdzą, że skoro na pewno więcej niż połowa dorosłej populacji ludzkiej jest nosicielami drożdżaka w jelitach, to nie można tego utożsamiać z zakażeniem grzybiczym. Czy w ogóle zresztą takie usuwanie grzybów jest możliwe? Prawdopodobnie nie. Już po kilku dniach od zaprzestania leczenia liczba komórek drożdżaków wraca do poprzedniego poziomu.

Pomysł „diety przeciwgrzybiczej” czy „niskocukrowej” (ewentualnie „bezcukrowej”) nie ma sensu – badania naukowe wskazują, że dieta wysokocukrowa nie ma wpływu na drożdżakową kolonizację jelit. Jeśli więc zastanawiamy się nad dietą w tym kontekście, wydaje się, że najlepiej poprzestać po prostu na zróżnicowanym zdrowym jedzeniu, z dużą zawartością błonnika, co pomóc może utrzymać równowagę flory jelitowej. W której, co nieuniknione, znajdują się między innymi grzyby z rodzaju Candida.

 

Literatura

[1] Bhattacharya S et al. Candidiasis and Mechanisms of Antifungal Resistance. Antibiotics (Basel) 2020; 9:31

[2] Editorial. Stop neglecting fungi. Nature Microbiology 2017; 2: 17120

[3] Lacour M et al. The pathogenetic significance of intestinal Candida colonization – a systematic review from an interdisciplinary and environmental medical point of view. Int J Hyg Envir Heal 2002; 205: 257-268

[4] Meis JF, Chowdhary A. Candida auris: a global fungal public health threat. Lancet Infect Dis 2018; 18: 1298-1299

[5] Middleton S et al. The role of faecal Candida albicans in the pathogenesis of food-intolerant irritable bowel syndrome. Postgraduate Medical Journal 1992; 68: 453-454

[6] Pappas PG et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 62: e1-e50

[7] Pappas PG. Opportunistic fungi: a view to the future. Am J Med Sci 2010; 340: 253-257

[8] Perfect JR. The antifungal pipeline: a reality check. Nature Reviews Drug Discovery 2017; 16: 603-616

[9] Sardi JCO et al. Candida species: current epidemiology, pathogenicity, biofilm formation, natural antifungal products and new therapeutic options. Journal of Medical Microbiology 2013; 62: 10-24

[10] Schulze J, Sonnenborn U. Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents. Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 837-842

[11] Zaoutis T. Candidemia in children. Current Medical Research and Opinion. 2010; 26: 1761-1768

 

 

Podziel się: