Obecnie w najczęstszej chorobie nowotworowej wieku dziecięcego – ostrej białaczce limfoblastycznej – osiągamy ponad 90% przeżycia [1]. Zmartwieniem pozostają jednak nadmierne toksyczności i odległe skutki leczenia przeciwnowotworowego. Czy farmakogenomika może dołożyć cegiełkę do poprawy w tym zakresie?

Rzut oka na onkologię dziecięcą

Białaczki to najczęstsze nowotwory wieku dziecięcego (28,4%), z czego ostra białaczka limfoblastyczna (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) to zdecydowanie najczęstszy typ, z jakim można się spotkać u najmłodszych pacjentów (około 80% wszystkich białaczek). Wiedząc, że w Polsce rokrocznie na nowotwory choruje około 1200 dzieci, to na ALL zachoruje około 280 maluchów. Najczęściej będą miały one 2 do 5 lat i – mimo naprawdę fantastycznych wyników leczenia, jakie są obecnie osiągane – całe życie będą mierzyć się z powikłaniami intensywnego leczenia przeciwnowotworowego [2].

Kształtowanie się krzywych przeżycia w ALL w konkretnych przedziałach czasowych. Ostatnie dane z lat 2006-2009 mówią o ponad 90% wieloletnich przeżyciach – a od tego czasu wprowadzono wiele nowych terapii celowanych. Rycina pochodzi z publikacji: Hunger et al., 2015 [1].

Białączki u dzieci, a zwłaszacza ALL, są idealnym reprezentantem onkologii pediatrycznej – w ich dziedzinie dokonał się największy postęp. Rokowanie w ostatnich latach znacząco uległo poprawie, jednak nadal nie udaje się wyleczyć wszystkich dzieci. Wpłynęło na to przede wszystkim zaawansowanie w zakresie diagnostyki genetycznej, dzięki czemu znane jest już wiele podtypów molekularnych choroby [2]. Do większości z nich leczenie może być dopasowane, jednak tylko kilka specyficznych zmian genetycznych niesie za sobą specyficzne leczenie stosowane, które może być zastosowane “tu i teraz”.

Genetyka pozwala na poszatkowanie grup leczniczych na mniejsze i jeszcze mniejsze. Dzięki temu niektóre zmiany genetyczne, w przypadku których wykazano, że choroba przebiega łagodniej i lepiej odpowiada na leczenie sprawiają, że dzieci otrzymują leczenie o znacznie mniejszej intensywności, a i tak udaje się je z powodzeniem wyleczyć. Niektóre dzieci zmagają się jednak z “trudnymi genetycznie” formami pozornie tej samej choroby, które wymagają nie tylko zwiększenia intensywności chemioterapii, ale także dodania nowoczesnych leków czy przejścia przez transplantację szpiku kostnego i krwiotwórczych komórek macierzystych.

Protokoły lecznicze ostrej białaczki limoblastycznej składają się z kolejnych sekwencji leków, o których możnaby napisać wiele. Dość powiedzieć, że wyglądają one jak zagmatwane mapy myśli, w których od każdego okienka odchodzi kilka strzałek i komentarzy. W określonych dniach wykonuje się kolejne badania genetyczne i dzięki ich wynikom, pacjenci mogą zostać w pierwotnej grupie ryzyka lub “przeskoczyć” do innej, która będzie bardziej odpowiadała profilowi molekularnemu choroby.

Zainteresowanym zdradzę, że obecnie w Polsce wszystkie dzieci leczone są w ramach badania cALL POL, na które składają się 3 protokoły lecznicze: AIEOP-BFM 2017 (protokół bazowy), EsPhALL 2017/COG AALL1631 (fuzja BCR-ABL1 lub podtyp BCR-ABL1-like z klasy ABL1 – defekty genów PDGFRB lub ABL1) i Rux-cALL-Pol 2019 (aktywacja szlaku sygnałowego JAK/STAT – defekty genów CRLF2, JAK2, EPOR). Badanie to zapewnia najlepszą możliwą opiekę, zgodnie ze światowymi standardami diagnostycznymi i leczniczymi [4].

Gdzie jest zatem miejsce do poprawy? Jak może pomóc w tym farmakogenomika?

Wydaje się, że odsetki wyleczeń przekraczające 90% to sufit tego, co onkolodzy dziecięcy mogli osiągnąć. Oczywiście dalszy postęp diagnostyki genetycznej i korelowanie danych z przebiegiem klinicznym, a następnie dalsze dostosowywanie intensywności leczenia i włączanie nowych leków sprawi, że te odsetki mają potencjał jeszcze urosnąć.

Dodatkową kwestią pozostanie podawanie leczenia szytego na miarę małych pacjentów pediatrycznych i tajemnic ich genomów. Skąd jednak wiedzieć, że pewne farmaceutyki sprawdzą się lepiej u jednych, a gorzej u innych? Tutaj z odpowiedzią może przyjść farmakogenomika. Upatruję także jeszcze jednego jej zbawiennego działania – możliwości ograniczenia działań niepożądanych. Zarówno tych, które doskwierają podczas leczenia i nierzadko powodują przesunięcie czasowe w podawaniu chemioterapii, po odległe skutki uboczne, które ujawniają się nawet i w dorosłym życiu.

Po tym przydługim wstępie, w którym – mam nadzieję – nakreśliłam wyjątkowość onkologii dziecięcej i to, jak pięknie splata się ona z genetyką, przejdźmy do podsumowania wybranych elementów obecnej w wiedzy na temat roli farmakogenomiki w ograniczaniu działań niepożądanych.

Tiopuryny [5]

Sztandarowi przedstawiciele tej grupy to 6-merkaptopuryna, lek ten podawany jest w fazie konsolidacji i leczeniu podtrzymującym oraz 6-tioguanina, wykorzystywana w leczeniu indukcyjnym (wprowadzającym), które cechuje się dużą intensywnością.

Obecnie badane są polimorfizmy enzymu S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT, ang. thiopurine S-methyltransferase) i tiopuryn. Osoby, które są nosicielami alleli niosących za sobą niską aktywność enzymu mają tendencję do rozwijania mielosupresji (zmniejszenie liczby komórek krwi w wyniku podanej chemioterapii), a co za tym idzie – większe ryzyko infekcji oraz odraczania kolejnych cykli chemioterapii. Protokoły przewidują bowiem minimalne liczby granulocytów (subpopulacja białych krwinek, odpowiedzialna przede wszystkim za odporność na zakażenia), aby móc ruszyć z dalszym podawaniem chemioterapii. Sukces terapeutyczny wynika jednak od tolerancji ustalonych w protokole dawek tiopuryn. Korzystniej leczenie znosić będą zatem pacjenci z “normalnym” metabolizmem leków. Wydaje się jednak, że metabolizm tej grupy leków nie jest zależny jedynie od TPMT i dalsze badania będą potrzebne, by wyłowić pacjentów, którzy skorzystają z określonych w protokole dawek. Możliwe, że innym pacjentom będzie trzeba zaproponować inne farmaceutyki. Co ciekawe, najnowsze wytyczne Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) zalecają dostosowywanie dawek tiopuryn do fenotypu pacjenta w zakresie metabolizmu tej grupy leków – jednak badania te nie są wykonywane rutynowo.

Antracykliny [5, 6]

Każdy, kto miał jakąkolwiek styczność z onkologią – nieważne, czy hematologiczną, czy “klasyczną”, czy dziecięcą, zna tę grupę leków doskonale. Tak zwana przez pacjentów “czerwona chemia” to często podstawa protokołów leczniczych i robi się trudno, jeżeli pacjent mierzy się z kolejną wznową, a sumaryczne dawki tych leków zostały już przekroczone (>350 mg/m2) i po prostu nie wolno ich podać, bo grozi to znaczą toksycznością kardiologiczną. Wagę problemu ilustruje ostatnio prężnie rozwijająca się działka kardioonkologii – pacjenci po leczeniu często chorują na niewydolność serca, której ciężkość jest różna. Naukowców zaciekawiło jednak, że ta kardiotoksyczność indukowana antracyklinami nie dotyczy jedynie pacjentów, którzy przyjęli maksymalne dawki antracyklin, jednak także takie, które opisywane są jako stosunkowo małe. Tutaj oczywiście na scenę wchodzi farmakogenomika. Do tej pory udało się zidentyfikować szereg polimorfizmów powiązanych z nadmierną toksycznością związaną z tą grupą leków, jak również wyróżnić, że warianty genu UGT1A6 (kodującego glukuronosyltransferazę) oraz wariant missense w receptorze kwasu retinowego gamma (RARG) zwiększają podatność na wystąpienie kardiotoksyczności. Może dla tych pacjentów szczególnie ważna byłaby zmiana pierwszej linii leczenia? Obecnie prowadzone badania kliniczne badają, czy zastosowanie blinatomumabu (bispecyficzne przeciwciało monoklonalne, które umożliwia CD3-dodatnim limfocytom T rozpoznanie i eliminację komórek białaczkowych z ekspresją antygenu CD19) może być dobrym wyborem – wyniki są naprawdę obiecujące [7]. Co ciekawe, zidentyfikowano również warianty chroniące przed rozwojem niewydolności serca (pewne warianty genów SLC28A3, SLC10A2 i SLC28A3)

Zebrana wiedza pozwoliła rekomendować CPIC badanie farmakogenomiczne wariantów UGT1A6∗4 rs17863783, RARG rs2229774 i SLC28A3 rs7853758 u pacjentów z nowotworami dziecięcymi ze wskazaniem do terapii doksorubicyną lub daunorubicyną (antracykliny).

Winkrystyna [5]

Na sam koniec przytoczę jeszcze garść informacji na temat winkrystyny, czyli bardzo powszechnie używanego w leczeniu tzw. alkaloidu vinca. Myślę, że większość studnetów kierunków medycznych pamięta z zajęć cechę charakterystyczną tego leku jaką jest działanie neurotoksyczne i powodowanie neuropatii. Enzym CYP3 preferencyjnie metabolizuje winkrystynę, zatem jej stężenie zależy od sprawności tego enzymiu. Izoformy CYP3A4 i CYP3A5 okazały się szczególnie istotne – jeżeli mamy do czynienia z ich wysoką ekspresją, to niesie to za sobą zmniejszone ryzyko wystąpienia ciężkiej neuropatii czuciowo-ruchowej. Upraszczając, im większa “sprawność” enzymu, tym lepiej, z kolei jej brak może powodować uporczywe objawy uboczne. Co ciekawe, w grupie osób pochodzenia kaukaskiego większość wykazuje się ekspresją enzymu o pośredniej zdolności metabolicznej, w przeciwieństwie do Azjatów i Afroamerykanów, którzy częściej posiadają niefunkcjonalny enzym. Nie zdziwię się, jeżeli wpłynie to w najbliższych latach na dalsze różnice w protokołach leczniczych stosowanych w Europie i np. Ameryce, niosąc za sobą ograniczenie skutków ubocznych leczenia.

Metabolizm winkrystyny jest jednak owiany jeszcze kilkoma tajemnicami i niespójnościami wynikającymi z przeprowadzonych dotychczas badań, zatem nadal czekamy na kolejne wyniki niosące informacje na temat genetycznych i epigenetycznych przyczyn neuropatii obwodowej wywołanej winkrystyną.

Podsumowanie

Onkologia dziecięca jest postrachem dla wielu osób. W obronie swojej pasji zawsze przedstawiam wtedy pokrótce naprawdę świetne wyniki leczenia i statystyki dotyczące zachorowań. W tym tekście można wiele jeszcze napisać, np. o farmakogenomice a lekach alikulających – zaciekawionych odsyłam do pozycji bibliograficznej numer 7. Trudno powiedzieć, że w przypadku onkologii dziecięcej wchodzimy w erę onkologii precyzyjnej – leczenie dostosowywane jest do konkretnych profili molekularnych już wiele lat. Kolejne protokoły lecznicze przywiązują jeszcze większą rolę do roli biologii molekularnej w charakteryzowaniu choroby i jej leczeniu. Wydaje się jednak, że przed nami nowy poziom onkologii precyzyjnej. I tutaj dużą rolę odgrywać będą narzędzia farmakogenomiki. Jestem bardzo ciekawa, kiedy w protokołach leczniczych pojawią się informacje o konieczności wykonania konkretnych badań farmakogenetycznych przed podaniem konkretnego leku, tak, by ograniczyć krótko- i długoterminowe skutki uboczne, mogące za sobą nieść śmiertelność.

“No child should die from cancer” to motto Międzynarodowego Towarzystwa Onkologii Dziecięcej (SIOP). Mam nadzieję, że osiągniemy to szybciej niż później dzięki rozwojowi genomiki i powstawania kolejnych terapii celowanych.

Bibliografia:

1. Hunger, S. P., & Mullighan, C. G. (2015). Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. The New England Journal of Medicine, 373(16), 1541–1552. https://doi.org/10.1056/NEJMra1400972
2. Podręcznik Pediatrii MP. Rozdział Hematologia i onkologia, podrozdział nowotwory wieku dziecięcego – zagadnienia ogólne https://www.mp.pl/podrecznik/pediatria/chapter/B42.71.13.1.
3. Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
4. Strona internetowa badania klinicznego cALL POL https://call-pol.umed.pl
5. Elzagallaai, A. A., Carleton, B. C., & Rieder, M. J. (2021). Pharmacogenomics in Pediatric Oncology: Mitigating Adverse Drug Reactions While Preserving Efficacy. Annual review of pharmacology and toxicology, 61, 679–699. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-031320-104151
6. Bernsen, E. C., Hagleitner, M. M., Kouwenberg, T. W., & Hanff, L. M. (2020). Pharmacogenomics as a Tool to Limit Acute and Long-Term Adverse Effects of Chemotherapeutics: An Update in Pediatric Oncology. Frontiers in Pharmacology, 11. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01184
7. Hodder A., Mishra A. K., Baird S., et al. Blinatumomab As Toxicity Sparing First Line Treatment of Children and Young Persons with B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukaemia (B-ALL). Blood 2022; 140 (Supplement 1): 8987–8988. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-162475

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG