/

Inhibitory PARP:
uderzyć w słaby punkt komórek nowotworowych

avatar
Gabriela Zając 29 Kwi, 5 minut czytania

Polimerazy poli-ADP-rybozy, bo tak brzmi rozwinięcie tego enigmatycznego skrótu, są to enzymy zaangażowane w podstawowe procesy życia komórki, takie jak utrzymywanie stabilności genomowej, naprawa uszkodzonego DNA oraz śmierć komórkowa. Działają one podobnie jak alarm pożarowy, który uruchamia się w razie zagrożenia pożarem, by następnie wóz załadowany odważnymi strażakami przyjechał w miejsce zdarzenia, by mogli oni ratować sytuację. PARP wykrywają i natychmiast reagują na wystąpienie uszkodzenia DNA, zwłaszcza jednoniciowego pęknięcia (ang. single-stand break), a w takiej sytuacji aktywność PARP może wzrosnąć nawet 100-500 razy. Pęknięcia nici DNA są szczególnie niebezpieczne dla utrzymania informacji genetycznej zawartej w komórce i przyczyniają się do rozwoju poważnych chorób, takich jak nowotwory, ale także do śmierci.

Źródło ilustracji: www.clipartwiki.com

Dlaczego stabilność genomu jest tak bardzo ważna? Odpowiedź zapewne jest oczywista dla większości z Was, jednak warto o tym wspomnieć. Otóż kluczem dla prawidłowego rozwoju organizmu jest wierne powielenie materiału genetycznego podczas kolejnych podziałów komórkowych. Niestety jesteśmy stale narażeni na przeróżne rodzaje czynników uszkadzających nasz genom, do których zalicza się między innymi promieniowanie UV, czy nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu. Powielenie uszkodzonego DNA jest niezwykle niebezpieczne, gdyż może skutkować przekazaniem go komórkom potomnym, a w efekcie utrwaleniem go i powstaniem mutacji. Jeśli zaś komórka dysponuje bardzo poważnymi uszkodzeniami swojego materiału genetycznego, nie jest w stanie funkcjonować i umiera. Każda komórka może zmagać się codziennie z tysiącami uszkodzeń. Właśnie – zmagać się. Co oznacza tyle, że nie poddaje się bez walki. W toku ewolucji komórki opracowały kilka taktyk na polu bitwy, zwanych systemami naprawy, których przeciwnikiem są uszkodzenia DNA. Systemy te uruchamiane są w zależności od typu uszkodzenia DNA. Pęknięcia jedno- i dwuniciowe są jedną z najbardziej toksycznych zmian w komórce. W naprawie pęknięć dwuniciowych specjalizują się dwa systemy naprawy: HR oraz NHEJ. Geny zaangażowane w te systemy są szczególnie atrakcyjnymi celami w terapii przeciwnowotworowej, ponieważ często uszkodzenie HR prowadzi do powstania nowotworu. I tu wracamy do początku, gdyż to właśnie PARP biorą udział w procesie rozpoznania i rozpoczęcia naprawy DNA. PARP błyskawicznie rekrutują do takiego uszkodzonego DNA i przekazują informację o nim białkom naprawczym.

Co jednak w kwestii komórek nowotworowych? Komórka nowotworowa to taka, która wyszła spod kontroli na skutek mutacji (mutacje akumulują ponieważ systemy naprawy DNA nie funkcjonują prawidłowo). Jest zdolna do nieograniczonych podziałów i, przede wszystkim, jest nieśmiertelna. Istnieje już wiele opracowanych terapii przeciwnowotworowych, jednak współcześnie to inhibitory PARP (PARPi) wdrażane są na dużą skalę na całym świecie. PARPi to obiecująca grupa nowych leków przeciwnowotworowych, która przyczynia się do śmierci komórek z uszkodzeniami DNA.

Aby poznać działanie PARPi, należy zrozumieć zjawisko syntetycznej letalności. Zdrowe komórki dysponują dwoma alternatywnymi wobec siebie szlakami, zależnymi od różnych genów zaangażowanych w mechanizmy naprawy DNA. Trochę jak w naszym życiu – zawsze mamy jakiś plan B. W komórkach nowotworowych sytuacja ta nieco się komplikuje, gdyż na skutek uszkodzenia genu, jeden ze szlaków pozbawiany jest funkcjonalności. Jednak w przyrodzie nic nie ginie. Powstanie mutacji w jednym z tych genów nie ma wpływu na przeżycie komórki, gdyż drugi szlak rekompensuje straty, co w efekcie pozwala komórce nowotworowej dalej „cieszyć się” życiem. Nam jednak zdecydowanie na tym nie zależy. I tu właśnie wkraczają do akcji inhibitory PARP, których celem jest zablokowanie tego drugiego szlaku naprawy. Dzięki jego wyłączeniu, działanie alternatywnego szlaku staje się niemożliwe, co skutkuje przekierowaniem komórki nowotworowej na drogę śmierci (zjawisko syntetycznej letalności przedstawia rysunek poniżej).

Źródło: Toma M. i in.„Syntetyczna letalność jako funkcjonalne narzędzie w badaniach podstawowych oraz w terapii przeciwnowotworowej”, Postępy Hig Med Dosw, 2014.

 

Zjawisko syntetycznej letalności stało się bardzo atrakcyjnym celem w planowaniu terapii przeciwnowotworowej. Wykorzystanie do tego celu PARPi prowadzi do pozbawienia komórki nowotworowej jej planu B. Co ważne, taka strategia działania jest specyficzna dla zmian zachodzących właśnie w komórkach nowotworowych, co oznacza, iż zdrowe komórki nie powinny ulec jej niszczącemu wpływowi.

Obecnie w terapii przeciwnowotworowej wykorzystywane są różnego rodzaju inhibitory PARP. Do takich leków należy Olaparib, stosowany w przypadku nowotworów, m.in.: piersi i jajnika, a wkrótce w raku trzustki oraz prostaty. Wyniki badań nad zastosowaniem tego leku są niezwykle obiecujące w kwestii wydłużenia czasu wolnego od progresji nowotworu (progresja = pogorszenie się stanu chorego, pomimo stosowania leczenia). Większość pacjentek ze zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem jajnika (z mutacją BRCA1/2), leczonych standardowymi metodami, ma nawrót choroby w ciągu 3 lat od zakończenia leczenia. Leczenie Olaparibem przynosi istotne korzyści w postaci wydłużenia czasu do progresji, a ryzyko progresji choroby u pacjentek spadło aż o 70%, co przedstawia rysunek poniżej. Jest to prawdziwy przełom w leczeniu nowotworów.

 

 

Innymi lekami stosowanymi w terapii przeciwnowotworowej są: Rucaparib, Niraparib oraz Talazoparib, które dają pozytywne wyniki u pacjentów chorujących na nawracający nowotwór jajnika. Liczne badania wykazały także, że terapia skojarzona Veliparibem może stanowić atrakcyjną strategię leczenia potrójnie ujemnego raka piersi, białaczki szpikowej, czy gruczolakoraka przewodowego trzustki. Stosowanie PARPi jest obiecującą strategią w terapii przeciwnowotworowej, obejmującą leczenie wielu rodzajów raków.

 

 

Literatura:

  1. Yi M., Dong B., Qin S., Chu Q., Wu K., Luo S., “Advances and perpectives of PARP inhibitors”, Exp Hematol Oncol, 2019.
  2. Boussios S., Karihtala P., Moschetta M., Abson C., Karathanasi A., Zakynthinakis-Kyriakou N., Ryan J.E., Sheriff M., Rassy E., Pavlidis N., “Veliparib in ovarian cancer: a new synthetically lethal therapeutic approach”, Invest New Drugs, 2019.
  3. Kilańska Z.M., Żołnierczyk J., Węsierska – Gądek J., „Biologiczna aktywność polimerazy Poli(ADP-rybozy)-1”, Postępy Hig Med Dosw, 2010.
  4. Wiśnik E., Ryksa M., Koter-Michalak M., „Inhibitory PARP1: współczesne próby zastosowania w terapii przeciwnowotworowej i perspektywy na przyszłość”, Postępy Hig Med Dosw, 2016.
  5. Liu J.F., Silver D.P., “Inhibitory polimerazy Poli(ADP-rybozy): badania podstawowe i kliniczne”, 2010.
  6. Toma M., Skorski T., Śliwiński T., „Synteyczna letalność jako funkcjonalne narzędzie w badaniach podstawowych oraz w terapii przeciwnowotworowej”, Postępy Hig Med Dosw, 2014.
  7. Akram H., Yunfeng L., Shan Y., “Single-Strand Break End Resection in Genome Integrity: Mechanism and Regulation by APE2”, International Journal of Molecular Sciences, 2018.
  8. Bhattacharjee S., Nandi S., “Synthetic lethality in DNA repair network: A novel avenue in targeted cancer therapy and combination therapeutics”, ILBMB Life, 2017.
  9. Moore K., Colombo N., Scambia G., Kim B.G., Oaknin A., Fredlander M., Lisyanskaya A., Floquet A., Leary A., Sonke G.S., Gourley C., Banerjee S., Oza A., Gonzalez-Martin A., Aghajanian C., Bradley W., MathewsC., Liu J., Lowe E.S., Bloomfield R., DiSilvestro P., “Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer”, The New England Journal of Medicine, 2018.

 

Podziel się: