/ /

Immunoterapia, czyli jak namówić układ immunologiczny do walki z rakiem

avatar
Dr Paula Dobosz 26 Kwi, 8 minut czytania

 

To wcale nie jest inwencja ostatnich lat medycyny, bo początków immunoterapii być może szukać należy już w czasach chińskiej dynastii Qin (około III wieku p.n.e.)1. Istniejące źródła pisane wskazują na istnienie już wtedy na obszarze dzisiejszych Chin zwyczajów celowego szczepienia (może bądźmy bardziej obiektywni i wyobraźmy sobie, jak to musiało wtedy wyglądać: po prostu celowego zarażania) wirusem variola minor, a celem tych zwyczajów było wywołanie odporności na groźną ospę prawdziwą1,2. To jednak nic innego, jak początki szczepień ochronnych, choć warunki i sposoby mogły znacznie odbiegać od tych które znamy dzisiaj. A szczepienia to również forma uczenia naszego układu immunologicznego, jak i z czym ma walczyć.

W dzisiejszym artykule skupimy się jednak na immunoterapii onkologicznej, od absolutnych początków idei aż po Nagrodę Nobla w dziedzinie Medycyny lub Fizjologii w 2018, uzyskaną przez Jamesa P. Allisona oraz Tasuku Honjo. Została ona przyznana za odkrycie nowych możliwości leczenia raka z wykorzystaniem immunoterapii. Jak do tego doszło i czy na pewno oni byli pierwsi?

 

Nieco historii

Pierwszym medykiem, który zauważył i opisał podobieństwo pomiędzy stanem zapalnym, a zjawiskami obserwowanymi w przebiegu chorób nowotworowych, był słynny Galen, znany nam z podręcznikowych rozdziałów o starożytnej Grecji. Nie tylko zwrócił uwagę na stan zapalny, ale zapisał też, że rak może bezpośrednio powstawać z niektórych ognisk zapalnych – choć oczywiście nie użył ani terminu rak, ani stan zapalny3. Takich notatek było bardzo wiele na przestrzeni dziejów, jednak stan wiedzy medycznej nie pozwalał wtedy na zgłębienie tematu.

Dopiero w połowie XIX wieku dwóch niemieckich lekarzy nazwiskami Fehleisen i Busch, wróciło do zagadnienia wykorzystywania układu immunologicznego pacjentów do walki z nowotworami. Nie wiedzieli jeszcze o istnieniu komórek immunologicznych, nie mieli też pojęcia o mechanizmach odpornościowych, a mimo to opisali zaobserwowane w klinice zmniejszanie się nowotworów po infekcji róży (łac. erysipelas, zapalenie skóry wywołane paciorkowcami)4. Oczywiście obaj szybko przystąpili do prób klinicznych, pragnąć powtórzenia wyniku: w tym celu indukowali celowo różę u swoich pacjentów, zwłaszcza tych z dużymi guzami widocznymi na zewnątrz organizmu. Niestety, jak możemy się domyślić, bez większych sukcesów4.

Co prawda Fehleisen opisał szczep bakterii odpowiedzialny za to spontaniczne i spektakularne zmniejszanie się guzów, jako paciorkowce wywołujące różę, czyli Streptococcus pyogenes 4. Choć jemu samemu kolejne sukcesy nie były dane, ta informacja bardzo ułatwiła zadanie innemu lekarzowi: na scenę wkroczył William Bradley Coley. To właśnie on zyskał potem zaszczytne miano Ojca Immunoterapii, w pełni zasłużenie zresztą. Jemu zawdzięczamy pierwsze dobrze naukowo udokumentowane próby zaprzęgania układu immunologicznego pacjentów do działania – w jego przypadku celem stały się mięsaki5,6. Coley nie znał początkowo opisów badań swoich niemieckich poprzedników, sam zaobserwował w klinice przypadki spontanicznej remisji u pacjentów przechodzących skórną infekcję paciorkowcową (pamiętajmy, że wtedy nie było jeszcze skutecznych antybiotyków i nawet na różę część pacjentów umierała)6.

Coley widział niesamowity potencjał swoich obserwacji: nie tylko dotarł do opisów przypadków sprzed lat, ale sam również rozpoczął eksperymentowanie z tworzonymi przez siebie miksturami zawierającymi czasem żywe, a czasem jedynie atenuowane bakterii Streptococcus pyogenes oraz Serratia marcescens. Tak przygotowane preparaty wstrzykiwał bezpośrednio do guzów swoich najciężej chorych pacjentów, do tego notując absolutnie wszystkie obserwacje. Nie znając komórek układu odpornościowego ani nawet mechanizmu działania swojej mikstury bakteryjnej, wynalazł pierwszą znaną na świecie metodę leczenia raka wykorzystującą działanie komórek układu immunologicznego1,5,6.

Warto zaznaczyć, że opisywany przez wszystkich powyższych lekarzy spontaniczny zanik nowotworu w wyniku infekcji róży zdarza się bardzo rzadko: średnio dotyczy jednego na 60.000 – 100.000 pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową4.

Sukcesy Coleya nie były jednak częste, nie dawało się ich powtórzyć w wielu klinikach świata, a ówczesny stan wiedzy zupełnie nie pozwalał na zrozumienie zasad działania „mikstury Coleya”. Przez kolejne kilka dekad jego badania zostały niemalże zapomniane. Dopiero na przełomie lat 40 i 50-tych rozwój nauki, zwłaszcza immunologii, sprawił, że ponownie zainteresowano się jego wynikami. W latach 80-tych było już jasne: immunoterapia znowu powróciła do gry. To właśnie wtedy powstała szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, która była o tyle wyjątkowa, że była to absolutnie pierwsza szczepionka zawierająca przeciwciała przeciwko pojedynczemu, dobrze oczyszczonemu antygenowi powierzchniowemu1. Wiele wyjątkowych i bardzo ważnych odkryć poprzednich trzech dekad przyczyniło się do tego, że powrócił również optymizm i przekonanie, że immunoterapia jednak jest skuteczną metodą walki z ludzkimi chorobami, a niepowodzenia wynikają przede wszystkim z braków w naszej wiedzy.

 

Jest coś wyjątkowego w komórkach raka

Profesor Lloyd J. Old, jeden z absolutnych pionierów immunoterapii nowotworów, blisko pół wieku temu zauważył, że “jest coś absolutnie unikatowego w komórkach rakowych; coś, co odróżnia je od zdrowych komórek organizmu, i właśnie ta różnica może być rozpoznawana przez układ immunologiczny człowieka”7. Na jednej z bardzo znanych konferencji onkologicznych powiedział też, że już niebawem immunoterapia stanie się tzw. czwartym filarem leczenia raka, obok chirurgii, chemioterapii i radioterapii. W jego przekonaniu miało to nastąpić już zaraz, za kilka lat7. W rzeczywistości jednak minęło jeszcze kilka dekad, nim immunoterapia na dobre zagościła w kanonie metod leczenia nowotworów jako zasłużony, czwarty filar.

Pomysł na to, aby lokalnie wywołać stan zapalny u pacjentów nowotworowych pojawiał się jeszcze kilka razy, ostatecznie (i skutecznie) powrócił w 1976 roku. To właśnie wtedy po raz pierwszy zastosowane zostały bakterie Bacille Calmette-Guérin (BCG) w charakterze metody terapeutycznej u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego5,4,8. Pomysł początkowo był testowany na mysich modelach, a dobre rezultaty zachęciły klinicystów do przeprowadzenia badań na pacjentach (Old et.al. 1959)4,9. Warto przy tym przypomnieć, że szczepionka przeciwko gruźlicy, o której tutaj mowa, często określana francuskim skrótem BCG, zawierała w tamtym czasie żywe, lecz osłabione bakterie, należące do szczepu blisko spokrewnionego z tym powodującym gruźlicę u ludzi – jednak to nie były te same bakterie. W leczeniu raka pęcherza moczowego preparat jest wstrzykiwany albo bezpośrednio do guza, albo w jego okolice, a już po kilku godzinach zaczyna być widoczny niewielki, lokalny stan zapalny – pierwsze objawy odpowiedzi immunologicznej10, 11. Odpowiedzialnymi za zamieszanie – ten lokalny stan zapalny – są m.in. makrofagi, które ochoczo i niemalże natychmiast ruszają do walki z komórkami nowotworowymi11. Efektywność terapii doprowadziła do tego, że metoda ta pozostała na stałe w rekomendacjach i do dzisiaj jest wykorzystywana w leczeniu np. raka urotelialnego5,4.

Ale to nie wszystko. To była przecież pierwsza na świecie terapia, która dowiodła poprawności spostrzeżeń Coleya i jego obserwacji klinicznych sprzed niemalże wieku! Nie było wyjścia, świat naukowy ponownie wrócił do immunoterapii, a że minęło ponad 100 lat od czasów pierwszych testów Coleya, ogrom nowej wiedzy przyczynił się do kolejnych sukcesów, na które nie musieliśmy już tak długo czekać.

 

Magia przeciwciał

Przeciwciała to niewielkie białka odkryte już około 1890 roku, najprawdopodobniej (wciąż toczą się historyczne spory) przez Paula Ehrlicha, jego rodaka Emila von Behringa lub Japończyka Kitasato Shibasaburo12, 13. W dzisiejszej medycynie przeciwciała są bardzo dobrze znanym i stosowanym lekiem w wielu chorobach, w tym również w onkologii12,13. Mają kilka sposobów działania, na przykład mogą bezpośrednio blokować antygen, albo mogą stanowić „oznakowanie” informujące układ immunologiczny o konieczności zniszczenia antygenu, głównie przez komórki fagocytujące (żerne)10.

W celach terapeutycznych dzisiaj najczęściej stosowane są przeciwciała monoklonalne, gdzie “mono” oznacza, że mamy do czynienia z jednym typem przeciwciała, zaś “klonalność” odnosi się do tego, iż przeciwciało występuje w bardzo wielu kopiach, właściwie występuje w milionach klonów, na tyle wielu, żeby dawka preparatu była efektywna klinicznie10. Produkcję pierwszych przeciwciał monoklonalnych zawdzięczamy Milsteinowi i Köhlerowi, bo w ich laboratorium w latach 70tych XX powstały pierwsze tego typu specyfiki5.

Eksperymenty kolejnych lat doprowadziły do powstania znanego dziś leku rituximabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym przyłączającym się do białka powierzchniowego (znanego jako CD20), obecnego m.in. na powierzchni niedojrzałych limfocytach B – mają one swój udział w powstawaniu wielu nowotworów hematologicznych5. Rituximab został zatem pierwszym przeciwciałem monoklonalnym, jakie FDA dopuściło do użytku już w 1997, z rekomendacją do leczenia chłoniaka Hodgkina 5,14. Jak działa rituximab? Bardzo prosto – gdy zna się już dobrze mechanizmy funkcjonowania układu immunologicznego. Otóż przeciwciało to znakuje niedojrzałe limfocyty B, przyczepia się do nich niczym flaga, przez co te oflagowane komórki mogą być rozpoznawane i eliminowane m.in. przez makrofagi czy komórki NK5,14.

Najbardziej spektakularne rezultaty uzyskano jednak w badaniach nad inhibitorami immunologicznych punktów kontroli (ang. checkpoint inhibitors). Kilka leków (przeciwciał) z tej grupy jest już dopuszczonych do użytku i wykorzystywanych w leczeniu nowotworów na całym świecie15. Pierwsze sukcesy na tym polu odnotowano dokładnie w 1982 roku. To wtedy James Allison i kierowany przez niego zespół użyli przeciwciał monoklonalnych w swoich historycznych już dzisiaj badaniach, które pozwoliły im na dokonanie identyfikacji biochemicznej antygenów specyficznych dla danego nowotworu, a był to mysi model chłoniaka T-komórkowego16. W rok później zidentyfikowano pierwszy receptor, również na powierzchni limfocytów T17.

CTLA-4, pierwsza cząsteczka immunologicznych punktów kontroli, czyli cytotoxic T-lymphocyte antigen number 4, zidentyfikowana została w 1987 roku przez laboratorium Bruneta18. Jednak zidentyfikowanie cząsteczki to dopiero wierzchołek góry lodowej! Charakterystyka funkcji cząsteczki CTLA-4 to dopiero rok 1995, kiedy to Amerykanin Jim Allison wraz z zespołem odważyli się na stwierdzenie, że CTLA-4 może być kluczowym elementem immunologicznych punktów kontroli, bo jest umiejscowiona w tzw. synapsie immunologicznej. Tym samym może stanowić potencjalny i bardzo dobry cel przyszłych terapii antynowotworowych19, 20.

Jak się pewnie domyślacie, stosowne przeciwciało wynaleziono wręcz w błyskawicznym tempie, bo technologia była już dobrze nauce znana, a wobec tego próby na zwierzętach rozpoczęto zaledwie rok później20. I tym sposobem w 2000 roku rozpoczęto pierwsze próby kliniczne ipilimumabu, pierwszego inhibitora immunologicznych punktów kontroli. Bardzo pozytywne wyniki wywołały lawinę kolejnych badań, która nie tylko nie ustaje, ale wręcz przybiera na sile.

Pierwszym na świecie inhibitorem immunologicznych punktów kontroli dopuszczonym do użytku przez FDA, stał się ipilimumab, znany też jako Yervoy, od 2011 wykorzystywany do leczenia zaawansowanego czerniaka1,15. Dzisiaj lek ten jest używany w leczeniu wielu typów nowotworów, i to coraz częściej w leczeniu skojarzonym, w połączeniu z innymi lekami, nie tylko z grupy immunologicznych punktów kontroli. Warto pamiętać o tym, że ponad 20% pacjentów zaangażowanych w pierwsze badania kliniczne ipilimumabu (przed 2011 rokiem) żyje wciąż w stanie remisji, zupełnie bez oznak choroby nowotworowej4, 15. Ciężko zatem określić jaka jest przeżywalność pacjentów po zastosowaniu leku, bo wielu wciąż żyje. I słusznie podejrzewacie – zmieniono również niektóre skale i metody określania punktów końcowych badań klinicznych z powodu immunoterapii.

 

Immunoterapia działa, tylko dlaczego nie u wszystkich?

Przeciwciała to oczywiście jedynie przykłady nowych „trendów” w leczeniu raka, a metody stosowane w immuno-onkologii obejmują już nie tylko kolejne, skuteczniejsze inhibitory immunologicznych punktów kontroli, ale również komórki CAR T, terapię ACT, czy wirusy onkolityczne5. Od 2017 roku technika (również Nagroda Nobla!) edytowania genomu znana jako CRISPR/Cas9 jest już wykorzystywana do modyfikacji limfocytów CAR T i tym samym tworzenia jeszcze skuteczniejszej terapii antynowotworowej4,21,22,23.

Badania kliniczne w immunoterapii niewątpliwie wyprzedziły badania podstawowe, co prawdopodobnie na taką skalę ma miejsce po raz pierwszy w historii medycyny. Wiemy już, że immunoterapia działa, ale nie wiemy wciąż, dlaczego nie u wszystkich pacjentów. Nie znamy biomarkerów, które pomogłyby nam w klasyfikowaniu pacjentów do odpowiednich form leczenia. Ilość niewiadomych pokazuje jednak, że nieunikniony jest powrót do laboratoriów, ukłon w stronę badań podstawowych, które bywają bardzo niedoceniane, aby lepiej zrozumieć te fascynujące, acz skomplikowane zależności pomiędzy komórkami układu immunologicznego, a komórkami nowotworów. To może się wydawać niepotrzebne, zwłaszcza w obliczu wymaganych nakładów finansowych, ale w efekcie przełoży się na skuteczniejszą terapię onkologiczną.

 

————————————

Jeśli chcecie więcej, obszernie opisałam historię immunoterapii tutaj:

  • “The intriguing history of Cancer Immunotherapy” Paula Dobosz, Tomasz Dzieciątkowski; December 2019, Frontiers in Immunology 10:2965

I tutaj:

„Krótka i burzliwa historia immunoterapii” Paula Dobosz; Immunoterapia nr. 2/2019, PZWL

————————————

Bibliografia:

1. Decker, W. K. et al. Cancer Immunotherapy: Historical Perspective of a Clinical Revolution and Emerging Preclinical Animal Models. Front. Immunol. 8, (2017).

2. LOMBARD, M., PASTORET, P.-P. & MOULIN, A. M. A brief history of vaccines and vaccination. Rev. Sci. Tech. l’OIE 26, 29–48 (2007).

3. Institute Pasteur France. Viruses and Human Cancers. in Online Course (2019).

4. Oiseth, S. J. & Aziz, M. S. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. J. Cancer Metastasis Treat. 3, 250 (2017).

5. Targeted Oncology. A Brief History of Immunotherapy. (2014). Available at: https://www.targetedonc.com/publications/special-reports/2014/immunotherapy-issue3/a-brief-history-of-immunotherapy. (Accessed: 8th February 2019)

6. McCarthy, E. F. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. Iowa Orthop. J. 26, 154–8 (2006).

7. Old, L. Cancer Immunology. 236, 62–79 (1977).

8. A., M., D., E. & AW, B. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 116, 180–183 (1976).

9. OLD, L. J., CLARKE, D. A. & BENACERRAF, B. Effect of Bacillus Calmette-Guérin Infection on Transplanted Tumours in the Mouse. Nature 184, 291–292 (1957).

10. History of Vaccines. Cancer Vaccines and Immunotherapy. (2018). Available at: https://www.historyofvaccines.org/content/articles/cancer-vaccines-and-immunotherapy. (Accessed: 22nd April 2019)

11. Sompayrac, L. How the immune system works. (Wiley Blackwell, 2016).

12. LINDENMANN, J. Origin of the terms ‘antibody’ and ’antigen. Scand. J. Immunol. 19, 281–285 (1984).

13. Winau, F., Westphal, O. & Winau, R. Paul Ehrlich — in search of the magic bullet. Microbes Infect. 6, 786–789 (2004).

14. Rudnicka, D. et al. Rituximab causes a polarization of B cells that augments its therapeutic function in NK-cell – mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity. 121, 4694–4703 (2019).

15. ASCO. ASCO Daily news: History of Immunotherapy in Solid Tumours. (2018).

16. Allison, J. P., McIntyre, B. W. & Bloch, D. Tumor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody. J. Immunol. 129, 2293–300 (1982).

17. Kappler, J. et al. The major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells in mouse and man: Identification of constant and variable peptides. Cell 35, 295–302 (1983).

18. Brunet, J.-F. et al. A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4. Nature 328, 267–270 (1987).

19. Krummel, M. F. & Allison, J. P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J. Exp. Med. 182, 459–65 (1995).

20. Leach, D. R., Krummel, M. F. & Allison, J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (80-. ). 271, 1734–6 (1996).

21. Biotechnology?, W. is. Immunotherapy: Timeline of key events. (2019). Available at: http://www.whatisbiotechnology.org/index.php/timeline/science/immunotherapy. (Accessed: 29th April 2019)

22. Mollanoori, H., Shahraki, H., Rahmati, Y. & Teimourian, S. CRISPR/Cas9 and CAR-T cell, collaboration of two revolutionary technologies in cancer immunotherapy, an instruction for successful cancer treatment. Hum. Immunol. 79, 876–882 (2018).

23. Salas-Mckee, J. et al. CRISPR/Cas9-based genome editing in the era of CAR T cell immunotherapy. Hum. Vaccin. Immunother. 1–7 (2019). doi:10.1080/21645515.2019.1571893

 

Podziel się: