/

Geny niczym mechanicy –
i co, jeśli nie działają

avatar
Bartosz Nowak 29 Kwi, 6 minut czytania

 

Geny naszego organizmu są nieustannie poddawane pewnego rodzaju „stresowi”. Wielość procesów takich jak: transkrypcja (patrz przypis 1) lub replikacja (patrz przypis 2) skutkuje wielokrotnym przepisywaniem „literek” naszej informacji genetycznej. Jeśli pod uwagę weźmiemy wielkość naszego genomu, mającego około 3 miliardy par zasad (patrz przypis 3), to nie zdziwi nas fakt, iż błędy są czymś, co zdarza się na porządku dziennym.

Wspomniane wcześniej procesy są jednak bardzo wydajne i dokładne. Podczas replikacji pojedynczy błąd pojawia się raz na 10^4-10^5 przyłączanych nukleotydów. Powoduje to, że podczas podziału jednej komórki (u ssaków) może pojawić się od 100 000 do 1 000 000 błędów [1]. Takie zdarzenia to nie jedyne niebezpieczeństwa, na które narażone jest nasze DNA (patrz przypis 4). Kwasy nukleinowe poddawane są działaniu różnych czynników chemicznych, takich jak wolne rodniki (patrz przypis 5) oraz fizycznych, w tym promieniowaniu UV (patrz przypis 6). Powoduje to powstawanie nawet 20 tysięcy kolejnych błędów w informacji genetycznej [1]. W normalnych warunkach, takie błędy są naprawiane przy pomocy różnorodnych mechanizmów naprawy DNA.

Naprawa DNA odbywa się na wiele różnych sposobów. Nasze organizmy przez tysiące lat ewolucji wytworzyły bardzo subtelne narzędzia temu służące. Do tych mechanizmów należą między innymi BER (ang. base excision repair) oraz NER (ang. nucleotide excision repair). Systemy te, poprzez wielość enzymów (patrz przypis 7), będących produktem ekspresji genów (patrz przypis 8), prowadzą do wymiany nieprawidłowej zasady azotowej (patrz przypis 9) w przypadku BER lub całego nukleotydu (patrz przypis 10) w przypadku NER. Innymi wartymi wspomnienia systemami naprawy DNA są łączenie niehomologicznych końców (ang. non-homologous end joining, NHEJ) oraz rekombinacja homologiczna. NHEJ polega na odtwarzaniu sekwencji w przypadku braku homologicznego odpowiednika (patrz przypis 11). Naprawa przy użyciu rekombinacji homologicznej z kolei zachodzi dzięki obecności homologicznej sekwencji na drugim chromosomie (patrz przypis 12) [2,3]. Co jednak w sytuacji, gdy to geny odpowiedzialne za naprawę DNA same nie są „normalne” – same uległy uszkodzeniu?

Jak to zwykle bywa w genetyce klinicznej, taka sytuacja będzie skutkować chorobą. Ilość schorzeń koreluje z ilością i złożonością procesów naprawy, a zatem będzie ich naprawdę sporo, choć będą miały cechy wspólne. Większość z tych chorób będzie objawiać się zwiększonym ryzykiem nowotworzenia. Oprócz chorób związanych z defektami systemów naprawy, nowotwory o podłożu genetycznym mogą być także wywołane przez mutację m.in. w genach supresorowych (patrz przypis 13). Sztandarowym przykładem jest zespół Li-Fraumeni. Opisano przypadek pacjentki z tym syndromem, u której stwierdzono aż 9 różnych nowotworów złośliwych [4]. W tym artykule postaram się jednak skupić na trzech nieco mniej popularnych jednostkach chorobowych, również spowodowanych defektem genów naprawy: Xeroderma Pigmentosum, zespole Lyncha oraz zespole Ataksja-Teleangiektazja.

Xeroderma Pigmentosum (łac.) to schorzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie (patrz przypis 14) o bardzo enigmatycznej dla niewtajemniczonych nazwie. Polska nazwa choroby to „skóra pergaminowa i barwnikowa”, jednak określenie to nie jest często używane. Skoro w tytule pojawia się skóra i do tego artykuł dotyczy zaburzeń naprawy DNA, to prawdopodobnie może chodzić o wpływ światła (zwłaszcza promieniowania UV) na jej funkcję. Z uwagi na defekty systemu naprawy DNA opartego o wycinanie nukleotydów NER, mutacje spowodowane wpływem światła słonecznego nie zostaną prawidłowo naprawione. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem powstawania nowotworów skóry. Chorzy są najczęściej hospitalizowani z uwagi na raka podstawnokomórkowego, który pomimo bycia nowotworem złośliwym, bardzo rzadko daje przerzuty. O wiele większym zagrożeniem dla chorych jest rak płaskonabłonkowy oraz czerniak. Są to nowotwory o zdecydowanie wyższej śmiertelności, znacznie częściej dające przerzuty [5]. Osoby posiadające to schorzenie powinny ograniczyć ekspozycję na źródła światła naturalnego, a także stosować ochronę w postaci kremów z filtrem. Kolejną ważną czynnością jest regularna kontrola wszystkich znamion znajdujących się na skórze. Jeśli któraś ze zmian wywołuje niepokój, ważne jest skonsultowanie jej ze specjalistą dermatologiem, i ewentualne jej wycięcie i zbadanie oraz jeśli to konieczne, wdrożenie leczenia uzupełniającego, które w przypadku nowotworów skóry uległo w ostatnich latach znacznej poprawie. Jak na razie brak jest terapii leczącej mutację w DNA [6], jednak naukowcy intensywnie pracują nad zmianą tej sytuacji [7].

Kolejną chorobą jest zespół Lyncha, zwany także niepolipowatym dziedzicznym rakiem jelita grubego (z ang. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC). Nazywany jest niepolipowatym, w celu odróżnienia go od innego dziedzicznego nowotworu jelita grubego, a mianowicie zespołu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (z ang. familial adenomatous polyposis, FAP). Zespół Lyncha spowodowany jest defektem genów naprawy systemu MMR (z ang. DNA missmatch repair). Główne mutacje odpowiedzialne za powstawanie tego zespołu znajdują się w genach MSH2 oraz MLH1. Choroba może przebiegać pod postacią dwóch zespołów. Zespół Lynch I powoduje powstawanie wyłącznie raków jelita grubego, głównie prawej części narządu. Drugi zespół czyli Lynch II prócz raków jelita grubego obejmuje niestety także wiele innych narządów. Objęte mogą być jajniki, macica, nerki, żołądek, mózg, jelito cienkie czy drogi żółciowe (patrz przypis 15).

Uwzględniając fakt, iż nowotwór jelita grubego jest dość często występującym nowotworem, to w jaki sposób można rozróżnić przypadki sporadyczne (patrz przypis 16) od tych dziedzicznych? W tym celu (jak to w medycynie często bywa) powstały specjalne wytyczne (patrz przepis 17). Tzw. „kryteria amsterdamskie” precyzują, kiedy pacjent powinien być zaliczony do grupy ryzyka genetycznego podłoża raka [8]. Wśród kryteriów znajdziemy m.in. wczesne wykrycie nowotworu tj. poniżej 50 roku życia, zachorowania w dwóch kolejnych pokoleniach czy potwierdzenie nowotworu w badaniu histopatologicznym. Oczywiście badania genetyczne to również podstawa do stwierdzenia, czy dana choroba ma podłoże genetyczne i czy jest lub może być dziedziczna. Oprócz ewentualnego leczenia nowotworu, możliwość zredukowania ryzyka zachorowania na zaawansowaną i trudną do leczenia postać raka niosą regularne badania przesiewowe (wczesnego wykrywania). Osoba z grupy wysokiego ryzyka (ze stwierdzoną mutacją) powinna mieć wykonywane badanie kolonoskopowe (patrz przypis 18) co 2 lata, począwszy od ukończenia 25 roku życia, a czasem zaleca się je nawet częściej [5]. Ostatnio porusza się także kwestię wykorzystania zmniejszających ryzyko sporadycznego raka jelita grubego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jako potencjalnego działania profilaktycznego.

Na koniec dziedziczony autosomalnie recesywnie zespół „Ataksja-Teleangiektazja”, zwany także syndromem Louis-Bar. W nazwie zespołu kryją się już dwa charakterystyczne objawy. Ataksja to zaburzenia pracy móżdżku (patrz przypis 19), które będą skutkować nieprawidłowym chodem czy problemami z utrzymaniem równowagi. Teleangiektazje to z kolei widoczne na skórze naczynka. Innymi zaburzeniami charakterystycznymi dla tego zespołu są niedobór odporności, szczególna wrażliwość na promieniowanie rentgenowskie (patrz przypis 20) oraz podatność na nowotwory. Na poziomie molekularnym, zaburzenie dotyczy genu ATM, który bierze udział w naprawach dwuniciowych pęknięć DNA ( z ang. Double strand breaks, DSB) [9]. Z uwagi na wielość objawów, przebieg choroby jest zazwyczaj bardzo ciężki. Wysokie jest ryzyko nowotworzenia, szczególnie układu chłonnego. W porównaniu do ogólnej populacji, szansa na rozwinięcie takiego nowotworu jest u chorych ponad 100-krotnie większa. Przy czym większość pojawiających się tutaj chłoniaków (patrz przypis 21) należy do grupy tzw. chłoniaków nieziarniczych. Kolejną często występującą grupą są ostre białaczki limfoblastyczne (patrz przypis 22) [10]. I tak jak w poprzednich zespołach, tak i w przypadku zespołu Ataksji-Teleangiektazji brak jest możliwości leczenia przyczynowego. Leczy się wyłącznie objawy i powikłania. Także i tutaj ważna jest oczywiście profilaktyka, w tym unikanie wykonywania badań obrazowych wykorzystujących promieniowanie rentgenowskie.

Artykuł ten omawia jedynie przykłady chorób genetycznych związanych z defektami genów naprawy DNA. Wśród innych zaburzeń warto zaznaczyć obecność takich, jak dziedziczny rak sutka związany z BRCA 1 i 2, czy zespół Blooma. Wszystkie te jednostki chorobowe dalej oczekują na skuteczne leczenie.

 

 

Przypisy:

  1. Jest to proces przepisania informacji genetycznej z DNA na RNA. Ma to znaczenie przy produkcji białek w komórce.
  2. Jest to proces powielenia materiału genetycznego który zostanie przekazany komórkom potomnym.
  3. Genom to całość informacji genetycznej danego organizmu.
  4. DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy) jest podstawowym nośnikiem informacji genetycznej.
  5. Wolne rodniki to molekuły chemiczne wykazujące znaczne powinowactwo do reakcji utleniania. Może to prowadzić do uszkodzeń wewnątrz komórek.
  6. Promieniowanie UV to zakres promieniowania świetlnego, niewidocznego ludzkim okiem. Ma potencjał kancerogenny.
  7. Białko odpowiadające za przeprowadzenie reakcji chemicznych w organizmach żywych.
  8. Ekspresja genu to proces prowadzący od DNA do wytworzenia funkcjonalnego białka.
  9. Zasada azotowa jest jedną ze składowych budowy DNA oraz RNA. Dzieli je na zasady purynowe (adenina oraz guanina) oraz pirymidynowe (cytozyna, tymina oraz uracyl)
  10. Nukleotyd jest zbudowany z zasady azotowej, cząsteczki cukru (ryboza lub dezoksyryboza) oraz reszty kwasu fosforowego.
  11. Homologia oznacza zgodność (w wypadku DNA zgodność obu porównywanych sekwencji).
  12. Chromosom jest uporządkowaną formą DNA powstającą podczas podziałów komórkowych.
  13. Jest to gen, którego produkt działa hamująca za podziały komórkowe ( w tym komórek nowotworowych)
  14. Dziedziczenie recesywne oznacza iż, żeby wystąpiła choroba obie kopie genów muszą być wadliwe.
  15. Drogi żółciowe wyprowadzają produkowaną przez wątrobę żółć do jelita cienkiego
  16. Sporadyczny nowotwór to taki który nie ma podłoża choroby genetycznej ( nie występował wcześniej w rodzinie).
  17. Wytyczne to dokument opublikowany jako konsensus naukowców, wskazujący jak powinna przebiegać diagnostyka i leczenie danej choroby.
  18. Kolonoskopia jest badaniem obrazowym polegającym na wprowadzeniu do jelita grubego kamery, co pozwala je całkowicie uwidocznić.
  19. Jest częścią układu nerwowego, głównie biorącej udział w utrzymaniu koordynacji ruchowej.
  20. Promieniowanie świetlne, niewidoczne dla ludzkiego oka. Jest wykorzystywane w diagnostyce chorób.
  21. Chłoniak jest nowotworem układu chłonnego. Jest to guz lokalizujący się w różnych narządach.
  22. Białaczka to nowotwór układu krwionośnego, nie mający tzw. stałego guza. Komórki nowotworowe krążą we krwi

 

Bibliografia:

[1] Preston, B. D., Albertson, T. M. & Herr, A. J. DNA replication fidelity and cancer. Semin. Cancer Biol. 20, 281–293 (2010).

[2] Kurcek, A. Naprawa DNA. (2011). Available at: http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/naprawa-dna. (Accessed: 8th February 2020)

[3]. Politechnika Śląska, W. C. Naprawa i rekombinacja DNA. Available at: http://www.chemiabioorganiczna.polsl.pl/studenci/materialystudenci/6-Naprawa_DNA.pdf. (Accessed: 8th February 2020)

[4] Li, X. et al. Genetic analysis in a patient with nine primary malignant neoplasms: A rare case of Li-Fraumeni syndrome. Oncol. Rep. 35, 1519–1528 (2016).

[5] Jassem, J. & Kordek, R. Onkologia. (Via Medica, 2019).

[6] M. Przemęcka, M. Kaczmarek, J. J. Nowotwory złośliwe w przebiegu xeroderma pigmentosum — opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. 204–208 (2013).

[7] Dupuy, A. et al. Targeted gene therapy of xeroderma pigmentosum cells using meganuclease and TALENTM. PLoS One 8, 1–8 (2013).

[8] Nature. Table 1 Amsterdam I and Amsterdam II criteria, and Bethesda guidelines. European Journal of Human Genetics Available at: https://www.nature.com/articles/5201584/tables/1. (Accessed: 21st January 2020)

[9] Rothblum-Oviatt, C. et al. Ataxia telangiectasia: A review. Orphanet J. Rare Dis. 11, 1–21 (2016).

[10] Szudy, A., Litak, J., Zawitkowska, J. & Kowalczyk, J. Choroba rozrostowa układu krwiotwórczego u dzieci z zespołem ataksja-teleangiektazja (AT) – Trudny problem kliniczny. Acta Haematol. Pol. 43, 291–295 (2012).

 

 

Podziel się: