Genom mitochondrialny w pigułce

avatar
Dr Marzena Wojtaszewska 30 Gru, 4 minut czytania

Główną rolą mitochondriów jest dostarczanie komórce energii. To świetnie pamiętamy ze szkół. Poza tym jednak nasza elektrownia utrzymuje odpowiedni poziom wielu metabolitów, choćby kwasów trójkarboksylowych (cykl kwasu cytrynowego). Mitochondria prowadzą także beta-oksydację kwasów tłuszczowych, regulują gospodarkę jonami wapnia i uczestniczą w syntezie hemu i produkcji centrów żelazowo-siarkowych.  Organella te są też centralnymi regulatorami programowanej śmierci komórki, inicjującymi kaskadę kaspaz.

Mitochondria nie są bierne- dynamicznie reagują na stan komórki, ulegając fuzjom, podziałom, zmieniając swój kształt, pofałdowanie grzebieni, ilość kompleksów oddechowych w błonach, szybkość fosforylacji itd. Wg najnowszych badań to ich aktywność reguluje stan pobudzenia komórki, ma też wpływ na tempo podziałów komórkowych. Nic dziwnego, że dysfunkcja genów mitochondrialnych ma różnorodny i niszczycielski wpływ na nasz organizm [1].

Jak w genomie ludzkim „kodowane” są mitochondria?

Dwa odrębne genomy współdziałają podczas biogenezy mitochondriów. Klasyczny, genomowy DNA zawiera informacje dotyczące budowy ok. 79 polipeptydów łańcucha oddechowego i z nim związanych  (wg literatury wszystkich genów jądrowych zaangażowanych pośrednio w pracę mitochondriów może być nawet 1500!), podczas gdy mitochondrialny DNA o prokariotycznej budowie jest nośnikiem 14 genów peptydowych*, 2 genów dla mitochondrialnego rRNA i 22 genów dla tRNA [2, 34]. Wszystkie z wyjątkiem jednego polipeptydowe geny, znajdujące się w mitochondrium, kodują elementy maszynerii OXPHOS (prowadzącej fosforylację oksydacyjną). W wielkim uproszczeniu, reszta mtDNA koduje prokariotyczne systemy replikacyjno-transkrypcyjno-translacyjne, „niekompatybilne” z jądrowymi. Komórka raczej nie chciałaby ich wprowadzić do swojego genomu, ryzykując  utratę spójności własnych systemów obróbki DNA, RNA i syntezy białek. Niemalże cała reszta genów mitochondrialnych została „przejęta” w toku ewolucji przez genom jądrowy- koduje więc gro białek łańcucha oddechowego, białka strukturalne,  enzymatyczne, pozwalające „dogadać się” komórce z mitochondrium, przenośniki metabolitów itd. Jądrowo kodowane geny nie będą nas za bardzo interesowały w tym momencie, bo ich defekty dziedziczą się tak jak inne „typowe” mutacje genomu jądrowego. Inaczej ma się sprawa z genomem mitochondrialnym… [245]

Struktura mitochondrialnego DNA

mtDNA jest uorganizowane podobnie jak prokariotyczne. Dla przypomnienia- prokarionty starają się utrzymać genom jak najmniejszym, niewiele jest więc obszarów niekodujących, prawie nie spotyka się intronów, obie nici na pewnych odcinkach funkcjonują jako kodujące, pewne miejsca są kodowane w więcej niż 1 ramce odczytu a niektóre geny na siebie nawet zachodzą w tym samym ORF.  To bardzo ważne, ponieważ efekt działania nawet małej mutacji może dotyczyć więcej niż 1 genu, a skutki takiej mutacji są trudniejsze do przewidzenia. Istotne jest także to, że prokarionty mają dość mało wydajne systemy naprawy DNA. Nie mają też splicingu, zaś produkcja RNA zachodzi „hurtowo”- mówimy że jest to RNA policistronowy, prokariont produkuje z 1 promotora długi fragment RNA i potem z niego zachodzi translacja naraz wielu polipeptydów lub jest on cięty na funkcjonalne RNA.  Zdarza się, że kodon stop jest nietypowy lub skrócony do 2 par zasad.

Ludzki genom mitochondrialny składa się jedynie z 16,6kpz. 93% z tego stanowią regiony kodujące.  Genom jest kolisty, jak to u Procaryota. Na 38 genów mtDNA 29 kodowane jest na nici H, 9 pozostałych na nici L (H od heavy a L od light, podział zależy od  ciężaru nici w zależności od ilości modyfikowanych nukleotydów). Na nici ciężkiej mamy 2 promotory, na nici lekkiej 1. Z tych 3 promotorów produkowane są hurtem wszystkie polipeptydy, tRNA i rRNA .  Jeden duży region niekodujący, zwany pętlą D (Displacement loop) pełni funkcję miejsca inicjacji replikacji, znajdują się tam też promotory nici H [4,5]

Dziedziczenie mitochondriów

Może spotkaliście się ze stwierdzeniem „dziedziczenie mateczne/matczyne”. Mitochondria są u ssaków dziedziczone niemal wyłącznie od matki. Pozwala to na pewne domniemania natury antropologicznej, trochę jednak komplikuje pracę genetyka. W skrócie: plemnik posiada ok 100 mitochondriów, komórka jajowa jakieś 100 tysięcy. W plemniku, jeszcze w ciele mężczyzny, dochodzi do ubikwitynacji wewnętrznej błony mitochondriów ojcowskich [6], co sprawia że ojcowskie mitochondia są czynnie usuwane w zygocie. W tym samym czasie liczba wszystkich mitochondriów ulega redukcji z każdym podziałem aż do stadium blastocysty- do kilkudziesięciu sztuk (zaś nie dochodzi do ich namnażania na początku rozwoju zarodkowego) [7]. Nawet jeśli jakieś męskie mitochondria przetrwają czystkę w zygocie, to statystycznie jest ich tak mało, że raczej stopniowo „wypadną” z puli mitochondriów potomnych (w genetyce populacyjnej to tzw. efekt wąskiego gardła). Tak więc zakładamy, że dziedziczymy organella i ich DNA od matki. Ponieważ mtDNA mutuje dość szybko, a w oocycie mitochondriów jest dużo, może się zdarzyć, że komórka jajowa posiada nie jedną, homogenną populację (homoplazmia), ale dwie lub nawet więcej różniących się sekwencją mtDNA wariantów mitochondriów. Jest to tak zwane zjawisko heteroplazmii.

Namnażanie organelli w heterogennej populacji mitochondriów jest procesem częściowo statystycznym, zaś częściowo podlega ono selekcji na podstawie zdolności mtDNA do replikacji (mocno uszkodzone mtDNA nie ulegnie podziałowi). Za sprawą heteroplazmii i różnej aktywności podziałowej mitochondriów w różnych tkankach, proporcje różnych populacji mitochondriów są inne.  Jeżeli jedna z populacji jest defektywna, różnym tkankom defekt zaszkodzi w różnym stopniu- jednym uniemożliwi prace, inne tylko lekko spowolni. [4,5]. Te trzy zjawiska- dziedziczenie odmatczyne, heteroplazmia i zróżnicowana liczba mitochondriów w tkankach wpływa na manifestację kliniczną chorób mitochondrialnych i powoduje, że ich diagnostyka molekularna jest bardziej podobna do diagnostyki nowotworów niż chorób wrodzonych.

 

 

Bibliografia:

[1]. McBride HM, Neuspiel M, Wasiak S. Mitochondria: More Than Just a Powerhouse.  Current Biology 2006

[2] Wikipedia- Human Mitochondrial Genetics

[3] US National Library of Medicine, Genetics Home Reference- Mitochondrial DNA

[4] Chinnery F, Hudson G. Mitochondrial genetics. British Medical Bulletin 2013

[5] Schon EA, DiMauro S, Hirano M. Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. Nature reviews. Genetics 2012

[6] Sato M, Sato K. Maternal inheritance of mitochondrial DNA by diverse mechanisms to eliminate paternal mitochondrial DNA. Biochimica et Biophysica Acta- Molecular Cell Research 2013

[7] Chappel S, The Role of Mitochondria from Mature Oocyte to Viable Blastocyst, Obstetrics and Gynecology International 2013

[8] Stewart JB, Chinnery PF.The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nature Reviews. Genetics 2015

 

 

(fragment tekstu autorki „Kiedy elektrownia jest zepsuta” opublikowanego na blogu molekularnie.wordpress.com)

 

Grafika pochodzi z serwisu Freepik https://www.freepik.com/premium-vector/set-bacteria-line-icons-microbe-germ-cell-caviar-immune-system-more_5324655.htm#page=3&query=cell&position=2

Podziel się: