/

Genetyka nowotworów dziedzicznych,
czyli efekt Angeliny i nie tylko

avatar
Dr Marzena Wojtaszewska 26 Kwi, 5 minut czytania

 

Czym są wrodzone predyspozycje do nowotworów?

Każdy z nas w momencie narodzin posiada zestaw wariantów genetycznych, które definiują nasz wygląd, zachowanie i metabolizm. Niektóre z nich regulują czynności „gospodarskie”, wykonywane w każdej z komórek ciała w każdej sekundzie. Jednym z priorytetów w gospodarzeniu komórkowym jest pilnowanie, by DNA nie ulegało uszkodzeniom, a jeśli ulegnie- naprawianie ich. Gdy DNA nie da się już naprawić, białka pilnujące genomu włączają autodestrukcję komórki (fachowo: proces apoptozy). Jest to bardzo skomplikowana i wieloetapowa machina nadzorcza, stworzona wyłącznie po to, by nie dopuścić do niebezpiecznego spaczenia materiału genetycznego. Zepsute DNA zagraża całemu organizmowi, gdyż inicjuje procesy nowotworowe, zapalne albo przedwczesne starzenie i zamieranie komórek [1].

Elementami maszynerii pilnującej integralności genomu są białka- nasza mała armia robotów, a ich funkcjonowanie jest zapisane także w DNA. Co się stanie, jeśli któreś z białek naprawy zostanie uszkodzone? Wydajność naprawy spadnie. Wówczas pojawią się kolejne uszkodzenia, które mogą dotknąć następnych białek naprawy DNA. Nasz genom ulega coraz większemu „spaczeniu”, z każdym dniem przybliżając nas do powstania nowotworu.

Jest to ogólny mechanizm powstawania raka – nakręcająca się spirala zmian w genomie, zapoczątkowana przez uszkodzenie jednego z mechanizmów naprawy DNA. Zwykle takie uszkodzenie to przypadek, który zdarzy się w jednej z komórek już w naszym dorosłym życiu. Jeżeli jednak taki defekt systemu naprawy otrzymamy od ojca lub matki, albo wystąpi on na początku rozwoju zarodkowego, to już przed naszymi narodzinami zaczynają się pojawiać niekorzystne efekty wadliwej naprawy genomu. Prawdopodobieństwo, że w ciągu życia zainicjowana zostanie onkogeneza jest wtedy dużo wyższe niż średnia, co więcej nasze dzieci także mogą odziedziczyć po nas to ryzyko i często da się je prześledzić w rodowodzie [2].

 

Geny naprawy DNA a nowotwory dziedziczne

Genów uczestniczących w pilnowaniu poprawności zapisu w naszym genomie jest co najmniej kilkaset, co oznacza, że nawet 1-3% wszystkich naszych białek koncentruje się na tej jednej, jedynej aktywności [3]. Wiele z tych genów jest tak ważne, że wystąpienie mutacji patogennej nawet w pojedynczej ich kopii upośledza naprawę DNA. To świadczy o wielkiej wadze procesów naprawy dla naszego życia. O mechanizmach naprawczych DNA piszemy w innym artykule tego wydania, bo jest to temat rozległy. Ważne jest zrozumienie, że reperowanie genomu nie jest w żaden sposób zaplanowane- to czysta statystyka, „komputer kwantowy”, którego decyzyjność zależy od stężeń i aktywności białek, stanu komórki i rodzaju uszkodzenia.

To, czy gen jest ważny dla nowotworzenia wiemy z analizy rodowodów osób rodzinnie chorujących na raka oraz z analizy samych genomów nowotworowych. Nowotwory wrodzone mają też pewne cechy charakterystyczne, odróżniające je od „sporadycznych”.

Jeżeli:

  • nowotwór ma swój początek przed 40 rokiem życia, a szczególnie jeśli wystąpił w dzieciństwie lub
  • jest to nowotwór rzadki lub o nietypowej lokalizacji
  • jest umiejscowiony symetrycznie, np. w obu nerkach, obu oczach, obu piersiach lub w postaci mnogich ognisk w obrębie tego samego narządu
  • jest nietypowy dla danej płci (np. nowotwór piersi u mężczyzny)
  • jest to kolejny, inny nowotwór u tej samej osoby
  • jest poprzedzony wystąpieniem licznych, rozsianych zmian łagodnych na skórze lub w narządach
  • nasi krewni cierpieli na nowotwory tego samego typu albo z tej samej grupy

to jest wysokie prawdopodobieństwo, że przyczyna nowotworu może być w dużej mierze wrodzona/odziedziczona [2].

Jednym z najbardziej szokujących przykładów dziedzicznej predyspozycji do nowotworu jest zespół Li-Fraumeni. Jest to rodzinny defekt w genie TP53, dziedziczony autosomalnie dominująco. Oznacza to, że ok. połowa rodziny zachoruje i umrze na raka, mięsaka czy też białaczkę. Od lat znane są ponure historie rodzinne osób, które już jako nastolatki są przekonane, że nie dożyją 40-tych urodzin. Ich rodowody medyczne składają się zaś z samych przekreślonych czarnych pól [4].

Warto obejrzeć poniższy filmik, by uświadomić sobie, czym dla rodziny (i dla lekarza) jest Li-Fraumeni:

https://www.youtube.com/watch?v=knQM9JqU5BY

 

Znamy więcej podobnych, dewastujących chorób, których pierwotną przyczyną jest pojedyncza, odziedziczalna, patogenna zmiana w genomie. Niektóre z nich zawarłam w poniższej tabeli [5,6]:

Nazwa zespołu/chorobyNowotwory typowe dla zespołuUszkodzony gen
Siatkówczak rodzinnysiatkówczak złośliwy, kostniakomięsaki, rakiRB1
Neuroblastoma dziedzicznaneuroblastoma ALK, PHOX2B
Zespół Li-Fraumenimięsaki tkanek miękkich i kości, guzy mózgu, białaczkiTP53
Nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)nerwiakowłókniaki, mięsak neurogennyNF1
Nerwiakowłókniakowatość typu II (NF2)nerwiaki osłonkowe, oponiaki, wyściółczakNF2
Rodziny guz nerki Willmsaguz Willmsa, międzybłoniak, ostra białaczka szpikowaWT1
Rodzinna gruczolakowata polipowatość jelita grubegorak jelita grubego, kostniak żuchwy, raki wątroby i przewodów żółciowychAPC
Choroba von Hippla-Lindauanaczyniak zarodkowy móżdżku lub siatkówki, raki jasnokomórkowe nerkiVHL
Dziedziczny nowotwór piersi i jajnikaraki piersi, jajnika, trzustki, prostatyBRCA1, BRCA2, inne(?)
Anemia Fanconiegodziecięce zespoły mielodysplastyczne, białaczki,rodzina genów FANC, m.in. FANCA, PALB2
Xeroderma pigmentosumnowotwory złośliwe skóry, m.in. czerniakrodzina genów XP, m.in. XPA
Zespół Crowdenaglejaki, raki m.in. endometrium i prostatyPTEN
Zespół Lyncharaki jelita grubegoMSH2, MLH1 i inne

 

Jak widzimy lista jest bardzo rozległa, a to nie wszystkie choroby tego typu. Czy wobec tego każdy z nas powinien profilaktycznie badać wszystkie te geny, jeżeli jest zdrowy i nie ma w rodzinie częstych nowotworów?

Odpowiedź na to pytanie jest złożona.

Z jednej strony, predyspozycje genetyczne mogą pojawić się de novo, czyli nie być odziedziczone po jednym z rodziców. Wywiad rodzinny pacjenta będzie więc nieobciążony, a mimo to będzie on miał mutację chorobotwórczą. Osoba, którą to spotkało, na pewno skorzystałaby na wczesnym wykryciu predyspozycji, gdyż mogłaby wprowadzić odpowiednią profilaktykę zanim nowotwór się pojawi. Nie jest to jednak tak proste, gdyż nie każda zmiana w genie naprawy DNA będzie patogenna. Na przykład ok. 1,5% wariantów w genie BRCA1 to tzw. VUS, czyli mutacje, o których nie wiadomo, czy mają wpływ na rozwój nowotworu czy nie. Bez dodatniej historii rodzinnej, u osoby zdrowej nie umiemy powiedzieć o takim wariancie nic pewnego.

Ponadto część wariantów uważanych za predysponujące do wystąpienia nowotworu modyfikuje ryzyko zachorowania w sposób znikomy (np. o 1-2% w stosunku do zdrowej populacji), albo dane na temat jego patogenności są sprzeczne, znikome lub przestarzałe. Poważne jednostki diagnostyczne nie powinny oferować badania takich wariantów (np. genu CYP1B1), bo nie wnoszą one żadnej wartościowej informacji. W rzeczywistości wyniki takich testów nijak nie przekładają się na poradnictwo genetyczne, ponieważ postępowanie dietetyczne i inne formy profilaktyki dla nosicieli tych wariantów są takie same jak dla każdego zdrowego człowieka [7].

Natomiast osoby, u których wykryto takie nieinformatywne warianty i którym nie udzielono profesjonalnej porady genetycznej, pozostają same z trudnymi emocjami. Mimo że prawdopodobnie nigdy nie zachorują one na nowotwór, będą już do końca życia sparaliżowane lękiem przed śmiercią lub będą bezpodstawnie obwiniać się, że przekazały dzieciom śmiertelną chorobę. Jest też możliwa sytuacja odwrotna: jeżeli u pacjenta nie zostanie wykryta zmiana patogenna, pacjent może nabyć mylnego przekonania, że nowotwór mu nie grozi, podczas gdy tak nie jest. Dlatego właśnie integralną częścią badania genetycznego powinna być porada specjalisty genetyka klinicznego, który pomoże nam zrozumieć indywidualne ryzyko zachorowania. Wiele firm oferujących badania predyspozycji postępuje wbrew etyce i niestety nie udziela pacjentom fachowej porady. Głównie z tego powodu część środowiska medycznego wypowiada się przeciwko badaniu osób zdrowych, u których rodowód nie wskazuje na obciążenie rodzinne [7].

 

Co z tą Angeliną?

Od tej reguły jest jednak wyjątek: są nim geny BRCA1 i BRCA2, bardzo silnie podwyższające ryzyko raka piersi i jajnika u młodych kobiet (szacunkowy wzrost ryzyka z 12% do 65%- patrz poniższa infografika).

 

U pacjentek z wariantami patogennymi, które dodatkowo są dość częste w populacji, można zastosować inną profilaktykę- zarówno tę nieinwazyjną jak i zabiegową.

Nosicielka patogennych wariantów może częściej zgłaszać się na USG piersi oraz bardziej świadomie wykonywać samokontrolę gruczołu piersiowego. Mając w ręku dodatni wynik badania genetycznego BRCA1/2, w przypadku zachorowania na nowotwór piersi lub jajnika przyspiesza też swoje leczenie- a jest to leczenie celowane molekularnie inhibitorami PARP.

Oprócz profilaktyki nieinwazyjnej pacjentki z dodatnim wywiadem rodzinnym mogą zdecydować o wykonaniu profilaktycznej mastektomii, a jeżeli są w wieku poreprodukcyjnym, o całkowitym usunięciu jajników z jajowodami. Są to zabiegi pogarszające jakość życia pacjentek, jednak mają swoje uzasadnienie. Angelina Jolie zdecydowała się na nie ze względu na obciążenia rodzinne, miała także odwagę otwarcie opowiedzieć zarówno o nosicielstwie jak i o profilaktyce operacyjnej, której się poddała [8]. „Efekt Angeliny” okazał się ogromny – za przykładem celebrytki poszły rzesze kobiet na całym świecie, które postanowiły przebadać się na nosicielstwo, część z nich także wykonała zabieg operacyjny.

A Wy, drogie Panie? Jaki jest Wasz stosunek do badań genetycznych BRCA1/2? Czy odważyłybyście się na taki zabieg? Bez względu na odpowiedź, pamiętajcie o badaniach profilaktycznych i samokontroli! One ratują życie.

 

Źródła:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474181/

[2] https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/family-cancer-syndromes.html

[3] https://cancer.sanger.ac.uk/census

[4] https://healthcare.utah.edu/huntsmancancerinstitute/news/2016/putting-an-end-to-a-deadly-family-mystery.php

[5] https://kintalk.org/genes/

[6] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/diseases-by-category/28/hereditary-cancer-syndromes

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047129/

[8] https://canceraustralia.gov.au/about-us/news/angelina-jolies-surgery-reduce-her-risk-ovarian-cancer

 

–> obrazek pochodzi z witryny freepik.com

Podziel się: