Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na depresję cierpi około 280 milionów ludzi na świecie. [1] Co gorsza, tylko u około 50% chorych pierwszorzutowa terapia pojedynczym lekiem przeciwdepresyjnym jest w pełni skuteczna. [2] Jak to możliwe, że u Krysi lek A da efekt w walce z depresją, a u Maćka nie?

Brak skuteczności leczenia nie tylko depresji, ale także innych chorób, może mieć swoje źródło, m.in. w interakcji z żywnością, z innymi lekami lub w braku systematyczności stosowania danego preparatu. Problemem mogą być także czynniki genetyczne i to na tych ostatnich chciałabym się skupić.

Wprowadzanie leczenia przeciwdepresyjnego u chorego polega na zastosowaniu danego leku na próbę i kontroli efektu po kilku tygodniach. Wykorzystanie metod opartych o farmakogenomikę (patrz przypis 1) mogłoby dostarczyć bezcennych informacji zwiększających szanse na powodzenie terapii przeciwdepresyjnej. Szczególnie uważnie badany jest metabolizm leków (czyli element farmakokinetyki) oraz polimorfizmy (przypis 2) i ekspresje genów (przypis 3) mające wpływ na oddziaływanie leku na organizm – pozytywne efekty jak i działania niepożądane (czyli farmakodynamika). [3]

Rola farmakokinetyki

Bardzo ważną “postacią” w metabolizmie leków przeciwdepresyjnych jest cytochrom P450 (CYP). Jest to grupa enzymów, która charakteryzuje się sporą zmiennością genetyczną (polimorfizmem), co wpływa na różnice w szybkości metabolizmu leków w zależności od ekspresji genetycznej danego pacjenta. Spośród nich udało się wyodrębnić cztery fenotypy:

• ultra szybki metabolizer (z ang. ultrarapid metabolizer, UM) – o genotypie zawierającym więcej niż 2 geny kodujące enzym cytochromu P450;
• szybki metabolizer (z ang. extensive metabolizer, EM) – zawierający 2 geny kodujące enzym cytochromu P450;
• pośredni metabolizer (z ang. intermediate metabolizer, IM) – zwykle zawiera jeden działający gen oraz jeden uszkodzony, ale może również zawierać 2 częściowo uszokodzone allele;
• wolny metabolizer (z ang. poor metabolizer, PM) – zawiera 2 uszkodzone geny lub nie zawiera ich wcale. [4]

Można to porównać do metabolizmu pokarmowego. Na pewno każdy z nas zna tę jedną osobę, która bez względu na to ile zje, a potrafi zjeść za trzech, a i tak znajdzie się na granicy wagi prawidłowej i niedowagi. Dokładnie tak samo jest z metabolizmem leków w organizmie.

Dzięki wyodrębnieniu powyższych fenotypów zbadano, że pacjenci o fenotypie UM na skutek bardzo szybkiego metabolizmu leku, mogą nie wykazać żadnej odpowiedzi na leczenie dawkami terapeutycznymi. W przeciwieństwie do pacjentów o profilu PM, którzy leczeni tymi samymi dawkami, mogą odczuć całe spektrum efektów ubocznych spowodowanych kumulowaniem się leku o przedłużonym rozkładzie.

Co ciekawe, w Europie dominuje fenotyp PM w porównaniu z resztą świata, jeśli chodzi o enzym CYP2D6 (jest to izoenzym (przypis 4) cytochromu p450). CYP2D6 bierze udział w metabolizmie m.in. leków z grup TCA (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych) oraz SSRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny). Innym bardzo ważnym izoenzymem CYP jest CYP2C19, który podobnie jak wcześniej wymieniony CYP2D6 jest zaangażowany w metabolizm TCA oraz SSRI. [2,3]

Wyróżnienie wspomnianych czterech fenotypów oraz znajomość działania enzymów CYP umożliwia nie tylko dostosowanie dawki terapeutycznej leku i zmniejszenie prawdopodobieństwa działań niepożądanych, ale także wykrycie i wyeliminowanie ewentualnych interakcji lekowych, które przyjmuje pacjent, np. jednoczesne stosowanie inhibitorów oraz substratów CYP. [3]

Wpływ farmakodynamiki

Innym, co najmniej tak samo ważnym aspektem farmakogenomiki w kontekście leków przeciwdepresyjnych, jest badanie układu serotoninergicznego (przypis 5) i noradrenergicznego (przypis 6). Jest tak za sprawą tego, że lwia część preparatów stosowanych w leczeniu depresji skupia się na tych dwóch układach.

Najpopularniejsza obecnie grupa leków przeciwdepresyjnych to leki z grupy SSRI. Koncentrują się one na szczelinie synaptycznej, między dwoma neuronami, w której neuroprzekaźnikiem jest wspomniana serotonina. SSRI hamują wychwyt zwrotny tej substancji sprawiając, że może ona dłużej stymulować komórkę nerwową, a to właśnie m.in. zbyt mała stymulacja neuronalna (przypis 7) daje obraz depresji. [6] Za wychwyt zwrotny serotoniny odpowiedzialny jest transporter serotoniny (SERT) i to na polimorfizmach genu kodującego SERT skupia się uwaga badaczy. [3,5,6,7]

Omawiany polimorfizm (5-HTTLPR) dotyczy najczęściej promotora genu SERT. Okazało się bowiem, że aktywność transkrypcyjna (przypis 8) (która przekłada się na produkcję białek) jest znacząco niższa w genotypie s/s (short/short, ponieważ chodzi tu o delecję ( przypis 9)) w porównaniu z genotypem l/l lub l/s (odpowiednio; long/long i long/short).

Jak to się przekłada na obraz kliniczny? Już tłumaczę. Pacjenci wykazujący genotyp s/s gorzej lub wcale nie odpowiadali na leczenie paroksetyną będącą lekiem z grupy SSRI. Dodatkowo, częściej obserwowano u nich działania niepożądane tych preparatów, np. objawy manii (przypis 10) i. Co ciekawe, taka korelacja występuje w populacji kaukaskiej, natomiast w populacji azjatyckiej osoby o genotypie s/s wykazują pozytywną odpowiedź na leczenie lekami ze wspomnianej grupy. [3,5,7]

Pod lupę wzięte zostały również enzymy biorące udział w syntezie serotoniny, np.hydroksylaza tryptofanu (TPH), bo to o niej jest mowa, a dokładniej gen kodujący TPH. Okazało się, że genotyp A/A, polimorfizmu A218C TPH wiązany jest z mniejszą syntezą serotoniny. A mniejsza produkcja serotoniny oznacza, że skuteczność leczenia lekami zmniejszającymi jej wychwyt jest wyraźnie ograniczona. [5,8]

Na uwagę zasługują również geny receptorów dla serotoniny 5-HT2A oraz 5-HT2C, ponieważ różne ich poliformizmy mogą również mieć swój udział m.in. w nasileniu działań niepożądanych lub szybkości odpowiedzi na działanie leku. [3,9]

Wspomniane tu mechanizmy i geny to tylko wybrane z możliwych punktów zaczepienia przy badaniu farmakogenomiki leczenia depresji. Innymi, wartymi uwagi propozycjami może być np. czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (BDNF) wpływający na neuroplastyczność mózgu (przypis 11), czy też gen CHL-1 wpływający na funkcję transportera serotoninowego. [10,11]

Podsumowując, rozwój farmakogenomiki w leczeniu depresji jest znaczący. Zbadano wiele genów i udało się zidentyfikować część tych, których polimorfizmy sprawiają, że odpowiedź na leczenie może być tak odmienna między chorymi. Wyniki tych odkryć, na ten moment, nie są stosowane w powszechnej praktyce klinicznej, pomimo, że istnieją badania dowodzące, jak wiele korzyści moglibyśmy uzyskać z indywidualnej farmakoterapii pacjentów [10,12]. Mam nadzieje, że gdy napiszę update tego artykułu w 2122 roku, każdy z nas będzie miał listę swoich polimorfizmów i spersonalizowany spis leków na wszelkie choroby, niczym playlistę “Przygotowano dla Ciebie” na Spotify 🙂

Bibliografia:

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression
2. Jeleń, Agnieszka et al. “Charakterystyka wybranych mechanizmów molekularnych wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków przeciwdepresyjnych” [Characterisation of selected molecular mechanisms influencing pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants]. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej (Online) vol. 69 753-62. 7 Jul. 2015, doi:10.5604/17322693.1160610
3. Kung, Simon, and Xiaofan Li. “The Clinical Use of Pharmacogenomlc Testing in Treatment-Resistant Depression.” Primary Psychiatry 17.5 (2010).
4. Ingelman-Sundberg, Magnus et al. “Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects.” Pharmacology & therapeutics vol. 116,3 (2007): 496-526. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.09.004
5. Hauser, Joanna. “Review articlePharmacogenomics of antidepressants.” Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology, vol. 1, no. 1, 2006, pp. 43-48.
6. Bochenek, Tomasz, Lasoń, Władysław. “Medycyna zindywidualizowana i farmakogenomika w leczeniu schorzeń centralnego układu nerwowego – przyszłość farmakoterapii czy kolejne wyzwanie dla systemu opieki zdrowotnej?.” Zdrowie Publiczne i Zarządzanie [Online], Tom 11 Numer 1 (2013): 59-68. Web. 28 lut. 2013
7. psychiatria.pl https://www.psychiatria.pl/artykul/farmakogenetyka-w-psychiatrii/792
8. Serretti, A et al. “Tryptophan hydroxylase gene associated with paroxetine antidepressant activity.” European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology vol. 11,5 (2001): 375-80. doi:10.1016/s0924-977x(01)00113-4
9. Zięba, Agata et al. “Overcoming Depression with 5-HT2A Receptor Ligands.” International journal of molecular sciences vol. 23,1 10. 21 Dec. 2021, doi:10.3390/ijms23010010
10. Serretti, Alessandro. “Genetics and pharmacogenetics of mood disorders.” Psychiatria Polska, vol. 51, no. 2, 2017, pp. 197-203. doi:10.12740/PP/68914.
11. ​​Probst-Schendzielorz, Kristina et al. “CHL1, ITGB3 and SLC6A4 gene expression and antidepressant drug response: results from the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) study.” Pharmacogenomics vol. 16,7 (2015): 689-701. doi:10.2217/pgs.15.31
12. Altar, C Anthony et al. “Clinical Utility of Combinatorial Pharmacogenomics-Guided Antidepressant Therapy: Evidence from Three Clinical Studies.” Molecular neuropsychiatry vol. 1,3 (2015): 145-55. doi:10.1159/000430915

Przypisy:

1. Farmakogenomika – jest to dział nauki, który zajmuje się badaniem wpływu jaki leki mają na genom danej osoby.
2. Polimorfizm – jest to zmiana, różnica w budowie jakiegoś genu w danej populacji, może ona sprawić, że białko powstające w wyniku translacji owego genu będzie się różnić między osobami w danej populacji.
3. Ekspresja genów – jest to proces w wyniku którego na podstawie informacji zapisanej w genie powstaje białko lub RNA.
4. Izoenzymy – są to pokrewne enzymy, katalizujące taką samą reakcje, ale mające inną budowę.
5. Układ serotoninergiczny – jest to układ, w którym neuroprzekaźnikiem jest serotonina, odpowiada on m.in. za nastroje i emocje.
6. Układ noradrenergiczny – jest to układ, w którym neuroprzekaźnikiem jest noradrenalina, odpowiada m.in. pobudzenie czy reakcje na stresowe sytuacje.
7. Stymulacja neuronalna – polega na zainicjowaniu pobudzenia komórki nerwowej, np. wspomnianą w tekście serotoniną (czyli neuroprzekaźnikiem), dzięki czemu może ona przekazać informację do kolejnej komórki.
8. Aktywność transkrypcyjna – polega na wytworzeniu, “przepisaniu” RNA z DNA.
9. Delecja – usunięcie kawałka DNA.
10. Mania – zaburzenie psychiczne, a dokładniej grupa objawów charakteryzująca zaburzenia nastroju, należą do niej m.in. poczucie euforii, pobudzenie psychoruchowe, zmniejszone zapotrzebowanie na sen, brak wglądu (zrozumienia swojego stanu/choroby), gonitwa myśli.
11. Neuroplastyczność – jest to umiejętność neuronów do tworzenia nowych połączeń.

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG