Epigenetyka stresu

avatar
Emilia Korczmar 29 Cze, 7 minut czytania

Czy zastanawialiście się kiedyś jak wyglądałby człowiek, gdyby w każdej komórce wszystkie geny podlegały równoczesnej ekspresji? Zakładając, że komórki wytrzymałyby takie obciążenie, każda z nich wyglądałaby identycznie. Zamiast wątroby, mózgu czy skóry, powstałaby jednolita wielokomórkowa masa. W każdej komórce somatycznej znajduje się niemal identyczna informacja genetyczna (przypis 1). Co zatem odpowiada za zróżnicowanie komórek charakterystycznych dla danej tkanki? Są to mechanizmy epigenetyczne. Spośród nich wyróżniamy trzy najważniejsze:

  • Metylacja DNA

Grupa metylowa przyłączana jest do cytozyny znajdującej się tuż przed guaniną. Ten rodzaj zmian najczęściej hamuje ekspresję danego genu. (przypis 2) Grupa metylowa przyłączona do DNA jest jak bariera na autostradzie – enzymy nie mogą swobodnie przemieszczać się wzdłuż sekwencji, dlatego gen ulega wyciszeniu.

  • Modyfikacje histonów

Aby długi łańcuch DNA mógł zmieścić się w niewielkim jądrze komórkowym, wymaga on skondensowania. W tym celu DNA tworzy wraz z białkami kompleks zwany chromatyną. Podstawową jednostką chromatyny jest nukleosom – „koralik” z nawiniętą nicią DNA. Koralik ten buduje osiem białek histonowych, które podlegają chemicznym modyfikacjom, takim jak fosforylacja, acetylacja, czy wspomniana wcześniej metylacja. Tego typu zmiany epigenetyczne nie tylko regulują wiązanie różnych białek do nici DNA, ale też wpływają na całą strukturę chromatyny, a tym samym na ekspresję genów. Rozluźnienie tej struktury oznacza możliwość transkrypcji określonych genów, natomiast ściśnięcie – brak ich ekspresji.

  • Niekodujące RNA (non-coding RNA, ncRNA)

Są to cząsteczki RNA, które nie kodują żadnych białek, lecz uczestniczą w procesach regulatorowych, np. regulują biosyntezę białka. Ich ekspresja ujawnia się nie tylko w komórkach somatycznych, ale również w liniach zarodkowych, dzięki czemu ncRNA mogą pośrednicznyć w dziedziczeniu zmian epigenetycznych. [1]

[Rysunek 1: Budowa chromatyny

Źródło: https://www.differencebetween.com/difference-between-chromatin-and-vs-nucleosome/ ]

 

Wspomniane powyżej białka histonowe, budujące „koraliki” nukleosomów, zawierają aminokwasowe ogony, które są niezwykle ważne dla dynamicznej struktury chromatyny. Te ogony najczęściej podlegają modyfikacjom chemicznym, spośród których najlepiej poznana jest acetylacja. Przyłączenie grupy acetylowej rozluźnia chromatynę, a tym samym umożliwia wzrost poziomu transkrypcji. Odwrotna sytuacja następuje po odłączeniu grupy acetylowej. Oba procesy są regulowane przez odpowiednie białka – acetylotransferazy histonowe (histon acetyltransferases, HATs) oraz deacetylazy histonowe (histon deacetylases, HDACs). Podawanie inhibitorów HAT hamuje proces wzmocnienia, czyli przekształcenia pamięci krótkotrwałej w długotrwałą. Natomiast zastosowanie inhibitorów HDAC przynosi odwrotny efekt. Oznacza to, że acetylacja ogonów histonowych jest niezbędna do powstania pamięci długotrwałej. Strukturę chromatyny reguluje również metylacja, zwykle ograniczając transkrypcję DNA, dlatego bardziej istotna w kształtowaniu pamięci jest demetylacja, czyli odłączenie grupy metylowej. Z kolei rola niekodujących cząsteczek RNA jest nieco bardziej zawiła. Na przykład mikroRNA może zarówno sprzyjać tworzeniu pamięci długotrwałej, jak i uczestniczyć w jej zanikaniu. [1] Zrozumienie tych procesów jest niezwykle istotne w leczeniu zaburzeń lękowych, w tym zespołu stresu pourazowego. Terapie oparte na inhibitorach HDAC, w połączeniu z psychoterapią, mogą przynieść pozytywne efekty w leczeniu oraz w pewnym sensie na nowo tworzyć pamięć, tak aby nowe wspomnienia „przykryły” te najbardziej dramatyczne.

Powyższe mechanizmy stanowią narzędzie molekularne aktywowane czynnikami środowiskowymi. To narzędzie odciska piętno na poziomie ekspresji genów, do pewnego stopnia umożliwiając komórkom reagowanie na określone zmiany w środowisku. Uczenie się, w ogólnym pojęciu, to nic innego jak przetwarzanie i utrwalanie informacji ze środowiska po to, aby w przypadku powtórzenia się pewnych zjawisk, osobnik miał już gotową odpowiedź behawioralną. Ponieważ środowisko jest zmienne, powstała potrzeba stworzenia dynamicznego systemu zapisu informacji, niezależnego od sekwencji DNA. Transfer nabytych informacji może odbywać się na dwa sposoby: socjalny i biologiczny. Transfer socjalny wymaga bezpośredniego kontaktu międzypokoleniowego, na przykład: gdy tygrysica uczy swoje młode technik polowania. Z kolei transfer biologiczny jest oparty na epigenetycznych zmianach w komórkach rozrodczych, dzięki czemu zmiany te mogą być dziedziczone. Należy mieć jednak pewność, że badana grupa nie była bezpośrednio narażona na bodziec, który wywołał konkretne zmiany w epigenomie przodków. [1] Ponadto zmiany epigenetyczne nie są po prostu kalką nabytych wcześniej doświadczeń. Badając epigenom danego osobnika nie jesteśmy w stanie poznać historii jego życia – to byłoby zbyt piękne, by mogło być prawdziwe. Możemy natomiast analizować epigenetyczne „mapy” (np. w postaci miejsc metylacji) i porównywać je między sobą. W ten sposób można określić cechy epigenomu charakterystyczne dla danego fenotypu (przypis 3), np. choroby Alzheimera. Tego typu analizy są szansą na zrewolucjonizowanie diagnostyki niektórych chorób.

Zmiany epigenetyczne mają zróżnicowane właściwości. Z jednej strony są one nietrwałe, gdyż można je regulować za pomocą odpowiednich środków, takich jak wspomniane inhibitory HDAC. Z drugiej strony istnieją badania potwierdzające, że pewne zmiany epigenetyczne podlegają dziedziczeniu. Jak bardzo stres osobnika wpływa na jego potomstwo? Aby zbadać to zagadnienie, naukowcy z Uniwersytetu w Pensylwanii poddali samce myszy warunkom wywołującym przewlekły stres przez sześć tygodni przed kryciem (pokolenie F0). Następnie zbadano ich potomstwo (pokolenie F1). Wśród młodych nie zaobserwowano niekorzystnych zmian behawioralnych, jednak badania mózgu wykazały, że ekspresja genów w tym organie uległa radykalnym zmianom. Jednocześnie naukowcy odnotowali zmiany w profilu miRNA w nasieniu szczurzych ojców, poddanych warunkom stresowym. Wciąż nie ma danych sugerujących, że zmieniony panel miRNA w nasieniu samców z pokolenia F0 jest bezpośrednio odpowiedzialny za zmiany ekspresji genów w układzie nerwowym osobników z pokolenia F1, jednak według naukowców jest to prawdopodobne. [4]

Ta sama grupa badawcza wykazała, że stres na etapie wczesnej ciąży również skutkuje zmienionym profilem miRNA w mózgu potomstwa. Zmiany te mogą mieć istotny wpływ na rozwój autyzmu oraz schizofrenii. Co więcej, ekspresja niektórych niekodujących cząsteczek RNA w mózgu jest zróżnicowana w zależności od płci, a stres może wpływać na aktywność tych cząsteczek. Naukowcy z Pensylwanii postanowili zbadać zmiany w obrębie miRNA wśród myszy, których „babcie” doświadczały lekkiego stresu we wczesnym stadium ciąży. Czynnikami stresowymi były m.in. znacznie wydłużony okres naświetlania, zapach lisa czy umieszczenie nowych przedmiotów w klatce. Każdego dnia rodzaj stresora zmieniał się, lecz były to na tyle łagodne bodźce, że nie wpływały na przyrost masy ciała ani na długość ciąży. Spośród potomstwa (F1) wybrano samców i skrzyżowano ich z neutralnymi doświadczalnie samicami, aby zbadać, czy zmiany zostaną odziedziczone w linii ojcowskiej w pokoleniu F2. Dlaczego tym razem zdecydowano się wybrać ojców? Ponieważ to rozwiązanie wyklucza pomyłki związane z dziedziczeniem w linii matczynej, ze względu na środowisko wewnątrzmaciczne lub zachowania matki. Analiza miRNA myszy z pokolenia F2 wykazała, że niektóre spośród tych cząsteczek występowały u mężczyzn w zmniejszonej ilości, przez co męskie profile miRNA stały się podobne do żeńskich. Naukowcy określili badane samce jako „dysmaskulinizowane”, a więc pozbawione pewnych cech typowych dla samców myszy. Objawiało się to nie tylko w ekspresji genów, ale również poprzez cechy anatomiczne. Płeć biologiczna determinowana jest w głównej mierze przez oddziaływanie hormonów na płód, lecz okazuje się, że miRNA pełnią niedocenioną wcześniej rolę w tym procesie. Powyższe badanie potwierdza także istnienie wrażliwego okresu wczesnej ciąży, kiedy mogą wystąpić zmiany epigenetyczne w męskiej linii płciowej, umożliwiając przenoszenie określonych zmian na potomstwo myszy. [5]

Stres w trakcie ciąży jest na tyle poważnym czynnikiem, że pewne zmiany epigenetyczne utrwalają się wśród potomstwa nawet wtedy, gdy ich wychowywanie przebiega prawidłowo. Młode zestresowanych szczurzych matek, wychowywane przez matki spokojne, wciąż posiadają zmetylowane regiony charakterystyczne dla osobników poddanych warunkom stresowym. [1] Natomiast młode szczury oddzielone od matki w ciągu pierwszych dwóch tygodni po porodzie przeżywają tak silny stres, że objawy podobne do depresji występują u dwóch kolejnych pokoleń, nawet jeśli warunki ich dorastania były pozbawione czynników stresowych. [7] Przykłady tego zjawiska pojawiają się także w badaniach na ludziach. Na przykład niemowlęta z prenatalną ekspozycją na depresję matczyną, wykazują zwiększoną metylację glukokortykoidów (przypis 4), co jest związane z podwyższoną odpowiedzią kortyzolu na łagodny stresor. [6]

Tego typu badania na ludziach są znacznie trudniejsze do przeprowadzenia, między innymi dlatego że, w przeciwieństwie do badań na zwierzętach, nie da się wyodrębnić działania pojedynczego bodźca stresowego. Każda badana osoba prowadzi odmienny tryb życia, a umieszczenie badanych w kontrolowanych warunkach mogłoby budzić kontrowersje na tle etycznym. Mniejsza precyzyjność badań wymaga znacznie większej grupy badawczej, aby wyniki były istotne statystycznie. Mimo licznych trudności, w ostatnich latach przybywa badań, które dotyczą w szczególności poziomu metylacji konkretnych genów u osób, które doświadczyły traumatycznych przeżyć. Wciąż jednak nie udało ustalić się jednego, wspólnego epigenetycznego podłoża zaburzeń wywołanych przez stres. Być może nigdy do tego nie dojdzie, ponieważ podobnie jak nie ma pojedynczego genu związanego bezpośrednio z zaburzeniami lękowymi, tak również zmiany epigenetyczne są prawdopodobnie tylko częścią składową, przyczyniającą się do powstania zaburzenia. Na przykład metylacja genu transportera serotoniny nie prowadzi bezpośrednio do depresji, lecz do zaburzonej neurotransmisji serotoniny. To z kolei może przyczynić się do rozwoju stanów depresyjnych.

Metylacja danego genu może natomiast posłużyć jako marker epigenetyczny, wspomagający diagnozę. Rozpoznawanie większości chorób psychicznych opiera się dziś głównie na analizie objawów klinicznych. Bardzo prawdopodobne jest, że w przyszłości w tym celu przeprowadzane będą badania markerów epigenetycznych z komórek krwi obwodowej, co znacznie ułatwi diagnostykę wielu chorób. [8] Przykłady przedstawia poniższa tabela:

 

 

Źródło: Natalia Chmielewska, Janusz Szyndler, Piotr Maciejak, Adam Płaźnik „Mechanizmy epigenetyczne stresu i depresji” Psychiatria Polska 2019; 53(6): 1413–1428

 

Poznając poszczególne markery epigenetyczne mamy szansę zrewolucjonizować leczenie wielu różnych schorzeń oraz przewidywać ryzyko wystąpienia określonych chorób w przyszłości. Szczególne nadzieje wiąże się z rozwojem psychiatrii, ponieważ przewlekły stres zbyt często staje się elementem codzienności, a zaburzenia lękowe dotyczą coraz większej liczby osób.

 

 

Przypisy:

1. Informacja genetyczna w każdej komórce somatycznej nie jest w stu procentach identyczna, ponieważ w trakcie replikacji (czyli powielania DNA) pojawiają się błędy – spontaniczne mutacje.

2. Ekspresja genu – przepisywanie informacji z DNA na mRNA (transkrypcja), a następnie przetłumaczenie informacji zawartej w sekwencji mRNA na sekwencję aminokwasów (translacja).

3. Fenotyp – cechy charakteryzujące dany organizm. Fenotyp jest zależny od genotypu, czyli zespołu genów warunkujących właściwości dziedziczne danego organizmu.

4. Glukokortykoidy – grupa hormonów steroidowych syntezowanych w korze nadnerczy; należy do nich m.in. kortyzol.

 

 

Źródła:

1. Brian G Dias, Stephanie Maddox, Torsten Klengel, Kerry J Ressler „Epigenetic mechanisms underlying learning and the inheritance of learned behaviors” Trends in Neurosciences, 2015 Feb; 38(2): 96–107

2. Janine L. Kwapis, Marcelo A. Wood „Epigenetic mechanisms in fear conditioning: Implications for treating post-traumatic stress disorder” Trends in Neurosciences, 2014 Dec; 37(12): 706–720

3. Virginia Hughes „Epigenetics: The sins of the father” Nature, 06 March 2014 507, 22–24,

4. Ali B. Rodgers, Christopher P. Morgan, Stefanie L. Bronson, Sonia Revello and Tracy L. Bale „Paternal Stress Exposure Alters Sperm MicroRNA Content and Reprograms Offspring HPA Stress Axis Regulation” The Journal of Neuroscience, 2013 May 22; 33(21): 9003–9012.

5. Christopher P. Morgan and Tracy L. Bale, „Early Prenatal Stress Epigenetically Programs Dysmasculinization in Second-Generation Offspring via the Paternal Lineage” The Journal of Neuroscience, 2011 Aug 17; 31(33): 11748–11755

6. Tim F Oberlander, Joanne Weinberg, Michael Papsdorf, Ruth Grunau, Shaila Misri, Angela M Devlin, „Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses” Epigenetics, March/April 2008, 97-106;

7. Tamara B Franklin, Holger Russig, Isabelle C Weiss, Johannes Gräff, Natacha Linder, Aubin Michalon, Sandor Vizi, Isabelle M Mansuy, „Epigenetic Transmission of the Impact of Early Stress Across Generations” Biological Psychiatry, 2010 Sep 1; 68(5):408-15.

8. Natalia Chmielewska, Janusz Szyndler, Piotr Maciejak, Adam Płaźnik „Mechanizmy epigenetyczne stresu i depresji” Psychiatria Polska 2019; 53(6): 1413–1428

Referencje – tabela:

37. Domschke K, Tidow N, Schwarte K, Deckert J, Lesch K-P, Arolt V i wsp. Serotonin transporter gene hypomethylation predicts impaired antidepressant treatment response. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014; 17(8): 1167–1176.

39. Fuchikami M, Yamamoto S, Morinobu S, Takei S, Yamawaki S. Epigenetic Regulation of BDNF Gene in Response to Stress. Psychiatry Investig. 2010; 7(4): 251–256

57. Kang HJ, Kim JM, Lee JY, Kim SY, Bae KY, Kim SW i wsp. BDNF promoter methylation and suicidal behavior in depressive patients. J. Affect. Disord. 2013; 151(2): 679–685

58. Kaminsky Z, Wilcox HC, Eaton WW, Van Eck K, Kilaru V, Jovanovic T i wsp. Epigenetic and genetic variation at SKA2 predict suicidal behavior and post-traumatic stress disorder. Transl. Psychiatry 2015; 5: e627

59. Yehuda R, Daskalakis NP, Desarnaud F, Makotkine I, Lehrner AL, Koch E i wsp. Epigenetic biomarkers as predictors and correlates of symptom improvement following psychotherapy in combat veterans with PTSD. Front. Psychiatry 2013; 4: 118.

61. Hobara T, Uchida S, Otsuki K, Matsubara T, Funato H, Matsuo K i wsp. Altered gene expression of histone deacetylases in mood disorder patients. J. Psychiatr. Res. 2010; 44(5): 263–270

 

 

Podziel się: