Epigenetyka –
między nauką a sensacją

avatar
Prof. Paweł Golik 29 Cze, 8 minut czytania

Terminy wywodzące się z języka nauki niekiedy robią zawrotną karierę w mediach. Pomiędzy naukowcami, którzy też często mają na sumieniu wyolbrzymianie znaczenia swoich badań, a poszukującymi sensacji dziennikarzami, pojęcia naukowe często jednak zmieniają lub całkowicie tracą swoje pierwotne znaczenie. Korzystają na tym liczni szarlatani, zawsze chętnie podbudowujący swoje wątpliwe teorie naukowo brzmiącymi terminami. Spytajcie fizyka, co czuje, widząc na łamach codziennej prasy i różnej maści poradników słowo „kwantowy”. W świecie genetyki i biologii molekularnej takim – często nadużywanym – modnym terminem stała się epigenetyka. Nagłówki krzyczą, że „epigenetyka przełamała Centralny Dogmat” (o tym, czym jest ów „dogmat” można przeczytać m. in. w Faktach i Mitach Genetyki #5 https://genetyka.bio/cegielki-zycia-bialka-i-kwasy-nukleinowe/), albo że „DNA nie jest już naszym przeznaczeniem”. Inni szukają w epigenetyce mechanizmu, przez który dziedziczymy traumy naszych przodków, a jeszcze inni przekonują nas, że dzięki epigenetyce możemy na nasze geny wpłynąć za pomocą medytacji (Rys. 1).

 

 

Rys. 1. Epigenetyka w sensacyjnych nagłówkach – z kolekcji autora

 

Nie brak też, nawet wśród biologów, autorów, którzy odkrycie mechanizmów epigenetycznych uważają za przesłankę do radykalnej zmiany syntetycznej teorii ewolucji [1], sugerując wręcz niekiedy powrót do idei Lamarcka [2]! Warto więc przyjrzeć się temu, czym w istocie jest, a czym nie jest, epigenetyka i ile prawdy jest w tych sensacyjnie brzmiących doniesieniach.

Sprawy nie ułatwia to, że termin „epigenetyka” i poprzedzająca go koncepcja epigenezy pojawiły się w historii nauki dawno temu, a po drodze nie raz zmieniały swoje znaczenie. Termin „epigeneza” pojawił się po raz pierwszy pod koniec XVII wieku w dziełach angielskiego lekarza i uczonego Williama Harveya i dotyczył jednej z koncepcji rozwoju zarodkowego, w myśl której zachodzi on przez tworzenie nowych, coraz bardziej złożonych struktur z początkowo bezkształtnej materii w komórce jajowej, w przeciwieństwie do dominującej w tym czasie idei preformizmu, twierdzącej iż w gamecie znajduje się miniatura w pełni ukształtowanego organizmu [3]. Termin „epigenetyka” pojawił się w biologii w 1942 r. za sprawą embriologa Conrada Waddingtona i oznaczał procesy rozwojowe zachodzące pomiędzy genotypem a fenotypem [4]. Dziś brzmi to bardzo mało konkretnie, pamiętajmy jednak, że nikt wtedy nie wiedział jeszcze, czym konkretnie są geny i jak działają. Dopiero pod koniec XX. wieku epigenetyka stała się konkretnym, opartym na zdefiniowanych mechanizmach działem biologii molekularnej. Co zatem oznacza epigenetyka współcześnie?

Procesy epigenetyczne jest to po prostu jedna z grup mechanizmów regulacji działania genów, jednego z najbardziej podstawowych aspektów genetyki. Funkcjonowanie genów ma charakter dynamiczny – większość z nich jest aktywowana lub hamowana w zależności od potrzeb. Już w latach 60. ubiegłego wieku François Jacob i Jacques Monod wykazali, że w komórkach bakterii, geny kodujące enzymy odpowiadające za rozkładanie laktozy, są aktywowane tylko wtedy, gdy w pożywce znajduje się ten cukier. To regulacja działania genów pozwala na powstawanie bardzo różnorodnych tkanek i narządów, złożonych z bardzo wyspecjalizowanych komórek. Neurony w naszym mózgu i komórki nabłonka jelita różnią się między sobą mimo tego, że geny zapisane w ich DNA są identyczne (powstały w końcu z jednej zygoty). To, co pozwala na ich różnicowanie, to procesy regulacyjne, dzięki którym w różnych komórkach aktywne są różne zestawy genów. Regulacja działania genów może odbywać się na wielu różnych etapach ich ekspresji: przez kontrolę transkrypcji, translacji, obróbki i degradacji RNA, i wielu innych procesów.

Nie każdy mechanizm regulacji działania genów nazwiemy jednak epigenetycznym. Wiele tych procesów ma charakter dynamiczny i przejściowy. We wspomnianym już bakteryjnym operonie laktozowym, geny aktywne są tylko tak długo, jak długo obecna jest laktoza, a gdy jej zabraknie, ich ekspresja jest od razu wyciszana. Takie zmiany aktywności genów są na tyle nietrwałe, że nie są przekazywane potomnym komórkom po podziale. I tu dochodzimy do sedna tego, czym jest regulacja epigenetyczna – są to takie zmiany ekspresji genów, które są na tyle trwałe, że są przekazywane komórkom potomnym podczas podziału. To właśnie wyróżnia je spośród innych mechanizmów kontrolujących działanie genów. Zmiana wzoru aktywności genów oczywiście wpływa na fenotyp komórki, a skoro jest przekazywana komórkom potomnym, to możemy tu mówić o dziedziczeniu. Nie mamy tu jednak do czynienia ze zmianą sekwencji DNA, a jedynie zmianą regulacji aktywności genów – stąd też nazwa, zawierająca grecki przedrostek epi (ponad, na). Widzimy jednak jasno, że nie ma tu mowy o zerwaniu z paradygmatami genetyki (jak sugerują to niektóre sensacyjne nagłówki) – informacja genetyczna nadal zapisana jest w genach, czyli w DNA, epigenetyka dotyczy tylko regulacji jej odczytywania.

Szczegółowe omówienie mechanizmów regulacji epigenetycznej przekroczyłoby ramy tego krótkiego artykułu, tym bardziej, że mogą się one różnić u różnych organizmów. Najważniejszymi są procesy związane ze strukturą chromatyny – występującego w jądrze komórek eukariotycznych kompleksu DNA i białek, wśród których główną rolę grają histony. Łańcuch DNA nawinięty jest na utworzony przez histony rdzeń, tworząc podstawową strukturę, zwaną nukleosomem (Rys. 2).

 

 

A

B

Rys. 2. DNA nawinięty na histony rdzeniowe w nukleosomie schemat (A) i model struktury (B) (PDB 1KX5).

Nukleosom.png: *Nucleosome.jpg: Spellcheckderivative work: Piotron (talk)derivative work: Marek M / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)

Zephyris at the English language Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)

 

Takie włókna chromatynowe mogą być następnie coraz gęściej upakowywane w struktury wyższego rzędu. Aby jednak gen mógł być aktywny, białka odpowiadające za proces transkrypcji (syntezy RNA) muszą mieć swobodny dostęp do DNA, co jest utrudnione, gdy chromatyna jest upakowana. Stopień upakowania chromatyny może więc regulować aktywność genów w danym obszarze genomu – tak właśnie działają mechanizmy epigenetyczne. Wyciszanie odbywa się przez kondensację chromatyny, a aktywacja genów przez jej rozluźnianie [4–6]. Jednym z głównych mechanizmów promujących kondensację chromatyny, a więc epigenetyczne wyciszenie genów, jest metylacja DNA. Wzór metylacji DNA może być powielony podczas replikacji genomu, dzięki czemu regulacja ta ma charakter trwały. Oprócz metylacji DNA, w mechanizmach epigenetycznych znaczną rolę odgrywają modyfikacje histonów. Ich acetylacja prowadzi do rozluźnienia chromatyny, czyli aktywacji genów. Wpływ innych modyfikacji (takich jak: metylacja, fosforylacja i wiele innych) na histony zależy od tego, który aminokwas jest modyfikowany, a także od modyfikacji w innych pozycjach – ten skomplikowany kombinatoryczny system bywa nazywany kodem histonowym.

Jak już wielokrotnie wspomnieliśmy, znaczniki epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, mogą być utrzymywane podczas podziału komórki. Sytuacja komplikuje się jednak, gdy zaczniemy przyglądać się organizmom wielokomórkowym, takim jak człowiek. Regulacja epigenetyczna ma kluczowe znaczenie dla różnicowania się komórek podczas rozwoju zarodkowego. Zanim jednak do tego dojdzie, podczas wytwarzania gamet wzór regulacji epigenetycznej ulega „zresetowaniu” do stanu domyślnego (który skądinąd obejmuje wyciszenie kopii ojcowskiej lub matczynej dla pewnej grupy genów – tzw. piętno genomowe). Może jednak zdarzyć się, że do takiego „resetu” dla pewnych genów nie dojdzie. Będziemy wtedy mieli do czynienia z tzw. międzypokoleniowym dziedziczeniem epigenetycznym, w którym zmiany ekspresji genów przechodzą z rodziców na potomstwo. Zjawisko to wzbudza chyba najwięcej emocji, tak wśród badaczy, jak i wśród szerszej publiczności, przyjrzyjmy się więc bliżej kilku jego przykładom.

Takim doświadczeniem nad międzypokoleniowym dziedziczeniem epigenetycznym, które odbiło się bardzo szerokim echem, był eksperyment przeprowadzony na myszach, którego wyniki opublikowano w 2014 [7]. Doświadczenie rozpoczęło się od klasycznego wykształcenia odruchu warunkowego – myszy poddawano stresowi (lekkie wstrząsy elektryczne) rozpylając jednocześnie acetofenon – związek o charakterystycznym zapachu, aktywujący receptor węchowy kodowany przez gen Olfr151. Zgodnie z oczekiwaniami, poddane warunkowaniu myszy zaczęły reagować stresem na sam zapach acetofenonu. Stały się też dużo bardziej wrażliwe na ten zapach, co związane było ze zwiększoną ekspresją genu Olfr151. Mechanizm zwiększający ekspresję tego receptora węchowego był znanym już nam mechanizmem epigenetycznym – zmniejszona została metylacja DNA w obrębie promotora genu. Co jednak było najbardziej zaskakujące, to fakt, że zwiększona ekspresja genu i zwiększona wrażliwość na zapach acetofenonu wystąpiła też u potomstwa warunkowanych myszy, mimo że potomstwo to nie było poddane działaniu stresu ani acetofenonu. Zastosowano zapłodnienie in vitro i matki zastępcze, aby mieć pewność, że nie doszło tu do przekazania na drodze uczenia się młodych od rodziców. Epigenetyczna zmiana, polegająca na zwiększeniu produkcji receptora kodowanego przez gen Olfr151, została odziedziczona! Badania nad możliwymi mechanizmami przekazywania zmian epigenetycznych kolejnym pokoleniom wskazały, że obok samej metylacji DNA, dużą rolę odgrywają tu badane od stosunkowo niedawna cząsteczki RNA, zwane długimi niekodującymi RNA (lncRNA). Takie RNA mogą być przenoszone w plemnikach i wpływać na zmiany ekspresji genów w kolejnym pokoleniu, zapewne wpływając na modyfikacje chromatyny [8].

To właśnie ten eksperyment stał się podstawą do sensacyjnych doniesień, że w genach (a właściwie, jak już wiemy, we wzorze ich regulacji) możemy dziedziczyć traumy naszych przodków, związane np. z przeżyciami wojennymi. Zastanówmy się jednak, czy ten mechanizm mógłby w takim przypadku zadziałać. W omawianym doświadczeniu, reakcja myszy na bodziec zapachowy zależała od poziomu ekspresji jednego konkretnego białka, które było receptorem użytej substancji. Czy jakiekolwiek traumatyczne doświadczenia, będące udziałem ludzi, można w podobny sposób powiązać z działaniem bodźca na jedno białko (czy choćby kilka białek)? Jest to mocno wątpliwe, nie można zatem wyników tego eksperymentu przenosić na życie ludzi. Dziedziczenie traumy u ludzi jest zjawiskiem znanym psychologom, polega jednak na transmisji kulturowej, a nie epigenetycznej.

Najbardziej przekonujący i najsłynniejszy przykład długotrwałego efektu epigenetycznego u ludzi pochodzi z badań nad osobami, których matki będąc w ciąży doświadczyły straszliwego głodu, który dotknął Holandię zimą 1944 roku [9]. Nawet ponad 60 lat później w organizmach tych ludzi stwierdzono obniżony poziom metylacji (jak już wiemy, prowadzący do zwiększenia ekspresji) w obszarze regulatorowym genu IGF2. Efekt obserwowano u tych, którzy zostali poczęci w okresie głodu albo tuż przed nim, nie występował u tych, których ciąża była w tym czasie już zaawansowana. Zwiększona ekspresja IGF2 utrzymująca się w tej grupie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem otyłości i związanych z nią chorób. Zauważmy jednak, że nie doszło tu do prawdziwej transmisji międzypokoleniowej – efekt był bardzo długotrwały, ale dotyczył tych, którzy byli już płodami wtedy, gdy ich matki narażone były na głód.

U ludzi przeprowadzono też szereg badań statystycznych, mających wykazać międzypokoleniowe dziedziczenie epigenetyczne. Do najbardziej znanych należą analizy wielopokoleniowych rodzin pochodzących ze Szwecji [10, 11]. Sugerują one między innymi, że dostępność pożywienia u dziadka w linii męskiej ma pewien (niezbyt duży, ale istotny statystycznie) wpływ na ryzyko chorób cywilizacyjnych u wnuków płci męskiej. Badania te obserwują jedynie korelacje statystyczne, nie wykazano w nich dotychczas faktycznych zmian we wzorze ekspresji genów. Jak to często bywa z korelacjami, wyniki nie zawsze są powtarzalne w różnych kohortach. Za wcześnie więc by mówić, że to od naszej diety zależy zdrowie wnuków.

To właśnie doświadczenia nad międzypokoleniowym dziedziczeniem epigenetycznym budzą najwięcej emocji. Czy zjawisko to oznacza, że powinniśmy powrócić do dawno zapomnianej koncepcji dziedziczenia cech nabytych? I jak bardzo zmieni ono nasze spojrzenie na teorię ewolucji? Dyskusje wciąż trwają [1, 2, 4]. Pamiętajmy jednak, że efekty epigenetyczne są na ogół (przynajmniej u kręgowców) ograniczone do najwyżej kilku pokoleń i zawsze dotyczą zmian ekspresji genów, które już znajdują się w genomie. Nadal więc pozostaje w mocy teoria wskazująca na zmiany genomu jako na główne źródło zmienności ewolucyjnej, na bazie której dobór naturalny tworzy cechy adaptacyjne. Nawet przed pojawieniem się współczesnej epigenetyki wiedzieliśmy, że dla większości nietrywialnych cech organizmów, fenotyp powstaje w wyniku interakcji genotypu ze środowiskiem. W ujęciu ewolucyjnym mówimy tu o plastyczności fenotypowej – możliwości powstania różnych fenotypów na bazie tego samego genotypu. Przykłady znajdujemy u wielu organizmów: od roślin po człowieka, w którego rozwoju i ewolucji środowisko odgrywa ogromną rolę [12]. Epigenetyka opisuje mechanizmy, które pomagają nam zrozumieć te zjawiska, nie jest jednak rewolucją, która miałaby unieważnić wcześniejsze dokonania genetyki. Jest raczej ewolucją – kolejną gałęzią badań przybliżających nas do zrozumienia tajemnic życia.

 

Literatura

1. Laland K, Uller T, Feldman M, Sterelny K, Müller GB, Moczek A, Jablonka E, Odling-Smee J, Wray GA & Hoekstra HE (2014) Does evolutionary theory need a rethink. Nature News 514, 161.

2. Penny D (2015) Epigenetics, Darwin, and Lamarck. Genome Biology and Evolution 7, 1758–1760.

3. Van Speybroeck L, De Waele D & Van de Vijver G (2002) Theories in early embryology: close connections between epigenesis, preformationism, and self-organization. Ann N Y Acad Sci 981, 7–49.

4. Deichmann U (2016) Epigenetics: The origins and evolution of a fashionable topic. Dev Biol 416, 249–254.

5. Biswas S & Rao CM (2018) Epigenetic tools (The Writers, The Readers and The Erasers) and their implications in cancer therapy. Eur J Pharmacol 837, 8–24.

6. Jiang Y-h, Bressler J & Beaudet AL (2004) EPIGENETICS AND HUMAN DISEASE. Annual Review of Genomics and Human Genetics 5, 479–510.

7. Dias BG & Ressler KJ (2014) Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci 17, 89–96.

8. Gapp K, van Steenwyk G, Germain PL, Matsushima W, Rudolph KLM, Manuella F, Roszkowski M, Vernaz G, Ghosh T, Pelczar P, Mansuy IM & Miska EA (2018) Alterations in sperm long RNA contribute to the epigenetic inheritance of the effects of postnatal trauma. Mol Psychiatry

9. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES, Slagboom PE & Lumey LH (2008) Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 17046–17049.

10. Pembrey M, Saffery R, Bygren LO & Network IEE (2014) Human transgenerational responses to early-life experience: potential impact on development, health and biomedical research. J Med Genet 51, 563–572.

11. Vågerö D, Pinger PR, Aronsson V & van den Berg GJ (2018) Paternal grandfather’s access to food predicts all-cause and cancer mortality in grandsons. Nat Commun 9, 5124.

12. Gremillion KJ & Piperno DR (2009) Human behavioral ecology, phenotypic (developmental) plasticity, and agricultural origins: insights from the emerging evolutionary synthesis. Curr Anthropol 50, 615–619.

 

Podziel się: