Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON)

avatar
Prof. Ewa Bartnik 30 Gru, 4 minut czytania

 

Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON) to rzadka choroba genetyczna, na którą cierpi 1 na 20000 mieszkańców Europy, jest chorobą znaną od ponad 140 lat. Opisana została przez niemieckiego okulistę Teodora Lebera, w bardzo długiej i szczegółowej pracy, która ukazała się po niemiecku, a jej skrót i omówienie jest podane m.in. w naszej pracy (Piotrowska i wsp., 2015).

Większość chorób powodowanych przez mutacje w mitochondrialnym DNA ma bardzo różnorodne objawy. Związane jest to z faktem, że w komórkach osób chorych jest mieszanina normalnego i zmutowanego mitochondrialnego DNA (mtDNA), i to, gdzie wystąpią objawy, zależy od samej mutacji i od tego, w jakiej tkance procent zmutowanego DNA przekroczy pewną wartość progową. W przypadku LHON objawy w zasadzie dotyczą wyłącznie utraty centralnego widzenia.

Choroba powodowana jest przez mutacje w mtDNA, w większości (ponad 90%) przypadków przez jedną z 3 mutacji w genach w kodujących podjednostki kompleksu I łańcucha oddechowego (m.3460G>A, m.11778G>A i m.14484T>C). Jednak mutacja jest warunkiem koniecznym, ale nie wystarczającym – jej efekty są widoczne w formie utraty wzroku u 10% kobiet i 50% mężczyzn będących jej nosicielami. Najczęściej choroba dotyka obu oczu, a grupą tracącą wzrok są najczęściej młodzi mężczyźni, choć może wystąpić w zasadzie w każdym wieku. Nie wiadomo jednak dlaczego w danej rodzinie choruje w przybliżeniu co drugi mężczyzna, ani co powoduje, że kobiety chorują o wiele rzadziej. Z czynników środowiskowych udowodniono szkodliwość palenia i niekorzystny (acz nie tak silny) wpływ wysokiej konsumpcji alkoholu.

U większości osób z LHON – także u bezobjawowych nosicieli mutacji – zmutowane jest 100% mitochondrialnego DNA, jednak efekty mutacji obserwuje się wyłącznie w komórkach nerwu zwojowego siatkówki (retinal ganglion cells – RGC). To bardzo utrudnia badania – bo analizuje się efekty mutacji w hodowlach komórek (limfoblasty, fibroblasty), w których taki efekt może być trudny do wykrycia, jako że nie jest widoczny u osób chorych. Nie jest jasne, co jest ostateczną przyczyną choroby – czy mutacje mitochondrialne powodują niedobór ATP, podatność na apoptozę czy zwiększają produkcję reaktywnych form tlenu (ROS).

Próby wyjaśniania różnic między zdrowymi i chorymi z tą samą mutacją i między kobietami i mężczyznami nie dały definitywnych wyników. Linie badań szły w kilku kierunkach – między innymi szukano supresora/supresorów w chromosomie X, bo to mogłoby tłumaczyć, dlaczego kobiety chorują rzadziej. Na pewno wpływ ma haplogrupa mitochondrialnego DNA, ale ta jest taka sama u dzieci danej kobiety, a nie wszystkie osoby z daną mutacją chorują. Zatem na pewno także tło jądrowe ma tutaj znaczenie.

Rozważano też wpływ hormonów płciowych. Pozytywny wpływ estrogenu na obniżenie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) wykazano w jednym badaniu dotyczącym Cybryd dla wszystkich trzech mutacji LHON. Cybrydy to komórki rakowe, pozbawione własnego mitochondrialnego DNA i repopulowane mitochondriami z komórek pacjentów, czyli komórki tylko jednej płci.

Inna przyczyna różnic upatrywana jest w tym, że osoby zdrowe (w tym i kobiety) mające mutację LHON mają większą liczbę kopii mitochondrialnego DNA od osób dotkniętych chorobą. Badano to w białych krwinkach, które są całkiem normalne u osób chorych na LHON. Te wyniki nie mają ścisłej granicy odcięcia – to znaczy różnice są statystycznie znaczące, ale wartości dla 3 grup (najmniej – zdrowi bez mutacji LHON, więcej – chorzy z mutacjami, najwięcej – zdrowi z mutacjami) trochę zachodziły na siebie. W pracy jednak nie stwierdzono, co może powodować te różnice.

W ramach grantu NCN badaliśmy wpływ testosteronu na hodowle komórek od pacjentów i od kontroli, niestety wyniki nie są zero-jedynkowe, ale stwierdzono, że testosteron zwiększa w komórkach osób chorych apoptozę i obniża mitofagię, proces komórkowy służący do usuwania defektywnych mitochondriów.

Jest jeszcze jedno ciekawe zagadnienie – mianowicie niektóre prace donosiły, że w rodzinach z LHON u kobiet częściej występuje stwardnienie rozsiane, ale dane były rozbieżne, w części prac stwierdzano, że tak jest, w niemal równej ilości prac, że nie. Ostatecznie praca pochodząca z grupy Patricka Chinnery pokazała, że zbieżność wynikała ze statystyki – przy znanych częstościach obu chorób po prostu w niektórych rodzinach występowały obie choroby naraz.

Taki więc mimo wielu lat badań choroba ta nadal jest tajemnicza, ale są dwa powody do optymizmu. Po pierwsze idebenon jest zatwierdzony do leczenia osób, które zachorowały niedawno (na ogół punkt odcięcia to 12 miesięcy) i ma dobre efekty na zachowanie zdolności do widzenia. A po drugie: powoli zaczynają być już widoczne efekty prób terapii genowej, ostatnio nawet bardzo zadziwiające i efektywne.

Oko, jako narząd, jest dobrym celem dla terapii genowej – nie jest duże, jest dobrze odgraniczone od reszty organizmu i efekty na widzenie można badać stosunkowo łatwo. Problem polega na tym, że w LHON geny, w których występują mutacje, są obecne w genomie mitochondrialnym, a nie są znane sposoby, by wprowadzać DNA do ludzkich mitochondriów. W związku z tym zastosowano gen, który ulegał ekspresji tak, jak geny jądrowe, a zakodowane białko miało odpowiednią sekwencję kierującą je do mitochondriów. Próby tego typu odbywają się już od paru lat, ostatnia ukazała się w grudniu b.r., Yu-Wai-Man i współpracownicy wprowadzali gen kodujący białko ND4, w którym w pozycji 11778 występowała prawidłowa litera G (u chorych jest A). Terapii poddawano tylko jedno oko, ale jak się okazało widzenie w drugim, kontrolnym oku, też ulegało poprawie. Wyniki są bardzo zachęcające – w 96 tygodni po podaniu terapii u 78% pacjentów (których w sumie było 37, wszyscy poddani leczeniu w co najwyżej rok po utracie centralnego widzenia) wystąpiła poprawa widzenia w obu oczach. Widać, że w wirus (adenowirus) z terapeutycznym genem przechodził z jednego oka do drugiego.

 

Prace nad LHON były finansowane przez grant NCN 2014/15/B/NZ2/02272 OPUS

 

Literatura

Bargiela D., Chinnery PF (2019) Mitochondria in neuroinflammation – Multiple sclerosis (MS), leber hereditary optic neuropathy (LHON) and LHON-MS Neuroscience Letters 710, 132932

Giordano C et al. (2011) Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain. 134(Pt 1):220-234
Giordano C et al (2014) Efficient mitochondrial biogenesis drives incomplete penetrance in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain 137(Pt 2):335-35

Jankauskaite E. Ambroziak A.M., Hajieva P., Ołdak M.,Tońska K., Bartnik E. Korwin M. Bartnik E. Kodroń A.(2020) Testosterone increases apoptotic cell death and decreases mitophagy in Leber’s hereditary optic neuropathy cells. J. Appl. Genet. 61(2):195-203

Piotrowska A., Korwin M., Bartnik E., Tońska K. (2015) Leber hereditary optic neuropathy – historical report in comparison with the current knowledge. Gene 15;555(1):41-9

Yu-Wai-Man P et al. (2020)  Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci Transl Med. 2020 Dec 9;12(573):eaaz7423.

Tońska K., Bartnik E. Sex, death and the (nerve) cell. Frontiers in Bioscience E4 2012;1830-1835

 

Podziel się: