/

Dlaczego dziedziczne
choroby genetyczne przetrwały?

avatar
Bartosz Nowak 30 Gru, 5 minut czytania

 

Każdy dzień zagłębiania się w meandry genetyki przynosi nowe i niecodzienne informacje. Już jakiś czas temu zacząłem zadawać sobie pytanie: dlaczego niektóre choroby genetyczne przetrwały? Myśląc na tzw. „logikę” zazwyczaj osoba z chorobą genetyczną jest bardzo ciężko chora. Co za tym idzie, prowadzi to także do braku potomstwa. W takiej sytuacji mutacje nie powinny być przekazywane dalszym pokoleniom i tym samym częstotliwość występowania chorób genetycznych wraz z czasem powinna się zmniejszać. Warto zaznaczyć, że nie rozpatruje się w tej sytuacji chorób genetycznych spowodowanych mutacjami de novo czyli takimi, które powstały podczas zapłodnienia gametami (patrz przypis 1) od zdrowych rodziców. Musiały więc istnieć swego rodzaju czynniki selekcyjne, które spowodowały, że choroby genetyczne przetrwały.

Zadajmy więc sobie pierwsze robocze pytanie: czy obecność choroby genetycznej może zwiększać szansę przeżycia w pewnych warunkach?

Jak się okazuje, może to być prawda. Prześledzimy ten scenariusz na podstawie przykładu znanej choroby genetycznej: mukowiscydozy. Jest to jedna z najczęściej występujących chorób genetycznych w populacji europejskiej. Jej przyczyną jest wystąpienie jednej z wielu różnych mutacji w genie CFTR. Gen ten odpowiada za budowę kanałów chlorkowych, które w normalnej sytuacji zlokalizowane są w błonie komórkowej. W przypadku mukowiscydozy, kanały chlorkowe są w ogóle nieobecne lub. są obecne w błonie komórkowej, ale na przykład nie wykazują prawidłowej funkcji. Nieprawidłowe kanały chlorkowe skutkują zaburzeniami w stężeniach jonów pomiędzy przestrzenią wewnątrz i zewnątrzkomórkową. Powoduje to powstawanie gęstej wydzieliny. Niestety, taka gęsta wydzielina powoduje występowanie problemów z układem oddechowym, stanowiąc „świetną” pożywkę do rozwoju bakterii, stąd bardzo częste infekcje wśród chorych na mukowiscydozę. Dodatkowo gęsta wydzielina powoduje m.in. zaczopowanie przewodów wyprowadzających trzustki (patrz przypis 2) powodując duże problemy w trawieniu pokarmów [1].

Okazuje się, że istnieje jednak sytuacja, w której nieprawidłowe kanały chlorkowe stanowią swego rodzaju błogosławieństwo. Na pewno na lekcjach historii wszyscy słyszeliśmy o wielu różnych epidemiach, które nawiedzały Europę. Wśród chorób, które wywołały pandemie, była też cholera. Jest to choroba bakteryjna wywołana przez przecinkowca cholery. Choroba objawia się wystąpieniem biegunki, która nasila się i prowadzi do znacznego odwodnienia. W przypadku braku leczenia, które polega głównie na odpowiednim nawadnianiu Pacjenta, cholera prowadzi do zgonu w ciągu kilkunastu godzin. Jaki jest więc związek między cholerą a mukowiscydozą? Przecinkowce cholery wydzielają tzw. toksynę cholery. Jest to związek chemiczny, który powoduje zatrzymywanie jonów chlorkowych w świetle jelita i tym samym poprzez zaburzenia jonowe, powoduje „zbieranie” wody z komórek i znaczne odwodnienie organizmu [2]. Jak się okazało, toksyna cholery nie działa na osoby chorujące na mukowiscydozę. Brak możliwości wykonania przesunięcia jonów chlorkowych powoduje, że takie osoby nawet po zakażeniu przecinkowcem cholery nie popadają w stan skrajnego odwodnienia.

Wiele lat temu podczas eksperymentów na myszach potwierdzono tą hipotezę. Jednak, co jeszcze ciekawsze, u myszy, u których obecny był tylko jeden patologiczny allel genu CFTR (czyli myszy te nie chorowały na mukowiscydozę – bo choroba jest recesywna) objawy cholery były znacznie zmniejszone w stosunku do grupy kontrolnej, czyli myszy z dwoma prawidłowymi allelami dla genu CFTR [3]. Okazuje się więc, że obecność nawet jednego wadliwego allelu dla mukowiscydozy mogła skutkować pozytywną selekcją podczas wielu pandemii cholery w Europie. Jest to jeden z czynników wyjaśniających dużą częstotliwość występowania tej choroby w populacji Europejskiej!

Choroby zakaźne to jednak niejedyny czynnik mogący skutkować przetrwaniem chorób genetycznych. Należy się przyjrzeć także samym chorobom. Drugie robocze pytanie brzmi więc: Czy późne wystąpienie pierwszych objawów choroby może powodować jej przetrwanie w populacji?

Tym razem odpowiedź także będzie pozytywna. Ten przykład prześledzimy z kolei na podstawie choroby Huntingtona. Jest to choroba genetyczna skutkująca m.in. występowaniem ruchów pląsawiczych, otępienia i zaburzeń osobowości. Szacuje się, że od momentu rozpoznania do momentu śmierci mija około 20 lat. Choroba przebiega także z progresją, co oznacza, że wraz z czasem objawy choroby coraz bardziej się nasilają. Choroba Huntingtona, co ważne, dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Znaczy to w praktyce tyle, że w przeciwieństwie do mukowiscydozy, do wystąpienia objawów choroby wystarczy obecność tylko jednego nieprawidłowego allelu w genie HTT. Sama przyczyna molekularna choroba leży w ciągu powtórzeń glutaminowych (zwanych także powtórzeniami CAG) które znajdują się w genie HTT. Powtórzenia to ciąg nukleotydów (czyli najmniejszych składników DNA), które występując trójkami kodują poszczególne aminokwasy. W tym wypadku poprzez ciąg powtórzeń CAG, w sekwencji białka będzie występować wiele glutamin zlokalizowanych jedna po drugiej. W normalnej sytuacji w genie HTT znajduje się od 10 do 26 powtórzeń CAG. W przypadku zwiększenia się liczby powtórzeń do ponad 36 występują pierwsze objawy choroby. Między 26 a 36 powtórzeniami CAG występuje tzw. wariant pośredni, w którym nie występują objawy choroby. Co także ważne, ilość powtórzeń koreluje z czasem wystąpienia pierwszych objawów. Im więcej powtórzeń CAG znajduje się w genie HTT, tym szybciej wystąpią pierwsze objawy choroby [4].

Charakterystyczne dla choroby Huntingtona jest także zjawisko antycypacji. Polega ono na zwiększaniu się liczby powtórzeń wraz z kolejnymi pokoleniami. Tym samym w następnych pokoleniach choroba może występować w coraz młodszym wieku. Zazwyczaj pierwsze objawy choroby występują pomiędzy 33 a 44 rokiem życia [4].

W tym ostatnim zdaniu jest zawarty największy „problem” z chorobą Huntingtona. Późne występowanie pierwszych objawów choroby powoduje, że zazwyczaj osoby, które zachorują posiadają już potomstwo. Kolejnym przerażającym czynnikiem jest wspomniane już wcześniej dziedziczenie autosomalne dominujące. Oznacza to, że potomstwo osoby chorej posiada 50 % szans na odziedziczenie schorzenia. Czynnikiem, który także zdecydował o przetrwaniu tego schorzenia genetycznego, to późne występowanie objawów choroby u osób z małą liczbą powtórzeń. Bardzo często występowała sytuacja, w której osoba tak naprawdę chora na chorobę Huntingtona umierała szybciej z innego powodu, przez co nie były obecne żadne objawy schorzenia.

Jak widać na opisanych wyżej przykładach istnieje wiele różnych przyczyn z powodu, których dziedziczne choroby genetyczne dalej są zmartwieniem dla milionów ludzi. Innymi przykładami tego typu przetrwania są bardziej obce nam beta-talasemia (patrz przypis 3) czy anemia sierpowatokrwinkowa (patrz przypis 4). Choroby te powodowały mniejsze ryzyko zgonu z powodu malarii, co miało znaczenie dla przetrwania zwłaszcza w regionach endemicznego występowania tej choroby (patrz przypis 5). Działał więc w tym wypadku ten sam czynnik, co w przypadku mukowiscydozy w populacji europejskiej. Genetyka nie przestaje więc zaskakiwać. Schorzenia, które powodują tyle złych rzeczy potrafią być w niektórych sytuacjach smutnym darem od losu. Na koniec warto przekazać jedną ważną i pozytywną informację. Nad wszystkimi chorobami genetycznymi wymienionymi w tym artykule trwają intensywne prace nad terapiami genowymi. Trzymamy więc kciuki za jak najszybsze efekty prac naukowców!

 


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów, naukowców i lekarzy. Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂 Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


Przypisy

1. Gametą określa się zarówno plemnik jak i komórkę jajową.

2. Trzustka to narząd, którego zadaniem jest z jednej strony regulacja poziomu glukozy we krwi a z drugiej strony produkcja enzymów trawiennych służących do rozkładnia składników pokarmowych.

3. Beta-talasemia to choroba genetyczna w skutek nieprawidłowego łańcucha beta hemoglobiny lub jego braku dochodzi do produkcji nieprawidłowych krwinek.

4. Anemia sierpowatokrwinkowa to choroba w skutek punktowych mutacji w genach kodujących budowę hemoglobiny dochodzi do powstania nieprawidłowych krwinek o skróconym czasie przeżycia.

5. Malaria to choroba pasożytnicza wywołana przez zarodźca malarii. Szeroko rozpowszechniona głownie w Afryce, Azji oraz Ameryce Południowej.

Bibliografia

[1] Lange J, Marczak H. Mukowiscydoza 2016. https://www.mp.pl/pacjent/pediatria/choroby/genetyka/151740,mukowiscydoza-zwloknienie-torbielowate.

[2] Kuchar E. Cholera n.d. https://www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/choroby/zakazenia-bakteryjne/165143,cholera.

[3] NYT. Clue to why cystic fibrosis has survived 1991. https://www.nytimes.com/1994/10/07/us/clue-to-why-cystic-fibrosis-has-survived.html.

[4] Fiszer A, Nowak B. Strategie wyciszania ekspresji zmutowanego genu w terapii choroby Huntingtona. Postepy Biochem 2020;66:7–9. doi:10.18388/pb.2020_313.

 


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów, naukowców i lekarzy. Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂 Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


 

Obrazek pochodzi z serwisu Freepik.

Podziel się: