/

Dlaczego chorujemy
„po swojemu”?

avatar
Katarzyna Ziaja 30 Sie, 8 minut czytania

Geny zawierają instrukcje oraz informacje o tym, jak mamy się rozwijać, funkcjonować, czy wyglądać. Dziedziczymy po jednym allelu (wersji) z genów od każdego rodzica, toteż wykazujemy pewne podobieństwo do nich. Niekiedy dochodzi w nich do nieoczekiwanych zmian, czyli mutacji, fachowo nazywanych często wariantami genetycznymi, których skutkiem jest „błędna” informacja genetyczna. Staje się ona przyczyną wytwarzania nieprawidłowych białek kodowanych przez dany gen, co na ogół skutkuje pojawieniem się choroby. Mutacje zachodzą w materiale genetycznym znajdującym się w komórkach somatycznych lub rozrodczych i jeśli znajdują się w tych drugich, wówczas są przekazywane z pokolenia na pokolenie.

Choroby genetyczne mogą być spowodowane wieloma różnymi typami błędów, np. mutacją jednego genu (monogenowe), wielu genów, lub są wynikiem zmian w obrębie chromosomów (aberracje chromosomowe). Dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący, autosomalny recesywny, a także w sprzężeniu z chromosomem X. Opisywane są również inne sposoby dziedziczenia, jak np. dziedziczenie mitochondrialne.

Choroby genetyczne nie mają jednego, schematycznego przebiegu, pomimo podobnych objawów czy też cech dysmorficznych. Ich nasilenie jest zmienne nawet wśród członków jednej rodziny. Raczej nie ma dwóch osób, które posiadają identyczne cechy i taki sam przebieg choroby. Każdy choruje tak, jak „podyktują” mu geny, choć inne czynniki, jak np. środowisko, nie pozostają tutaj bez znaczenia. W jednej grupie pacjentów wystąpią ciężkie objawy chorobowe, podczas gdy ktoś inny może przez całe życie pozostać bezobjawowym, mimo stwierdzenia mutacji w jego DNA. Takie zjawiska stanowią podstawę koncepcji penetracji i ekspresji genetycznej [1].

Zmniejszona penetracja mutacji genetycznej oraz zmienna ekspresja genu są czynnikami, które wpływają na skutki poszczególnych zmian (mutacji) genetycznych. Zwykle dotyczą one chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący, chociaż czasami są obserwowane w chorobach przekazywanych autosomalnie recesywnie [2].

Penetracja mutacji (ang. penetrance)

Penetracja mutacji genu to częstość pojawiania się fenotypu (zespół wszystkich cech organizmu) choroby w populacji nosicieli zmutowanego allelu odpowiedzialnego za wystąpienie choroby genetycznej [3]. Wyrażana jest jako stosunek liczby osób posiadających cechę spowodowaną przez daną mutację, do liczby wszystkich osób posiadających tą mutację. Penetracja może być pełna, czyli 100-procentowa, co oznacza, że mutacja ujawnia się fenotypowo u wszystkich nosicieli mutacji. O niepełnej lub obniżonej penetracji mówimy wówczas, gdy objawy chorobowe nie pojawiają się u wszystkich osób posiadających allel chorobotwórczy [3].

Aby wyjaśnić na przykładach czym jest penetracja mutacji genetycznej, warto przytoczyć kilka przykładów. O niektórych chorobach z pewnością niejednokrotnie słyszeliśmy w mediach, stąd też będzie łatwo je skojarzyć.

Siatkówczak (łac. retinoblastoma). Jest to jeden z najczęściej występujących złośliwych nowotworów wewnątrzgałkowych u dzieci. Zalicza się go do kręgu chorób rzadkich, gdyż dotyczy 15 000–20 000 dzieci. Z pewnością, większość z nas w mediach społecznościowych spotkała się z ciekawym przypadkiem rozpoznania tego nowotworu na podstawie… zdjęcia twarzy dziecka. Brzmi to dość nieprawdopodobnie i nieprofesjonalnie, a jednak wśród oglądających zdjęcie znalazł się ktoś, kto poprzez swoje wcześniejsze doświadczenia zwrócił na to uwagę! Bowiem na fotografiach wykonywanych z lampą błyskową, na oku dziecka pojawił się biały odblask, świadczący o objawie białej źrenicy – czyli leukokorii. Z czasem, gdy guz się rozrasta, dołącza się także zez. Większość przypadków siatkówczaka dziedzicznego jest spowodowanych mutacją genu RB1, która jest przekazywana autosomalnie dominująco [4].

Zmniejszona penetracja dotyczy również choroby Huntingtona (mutacja genu IT15) [1][2], którą fani Doktora House’a poznali dzięki postaci „Trzynastki” – Remy Hadley. W filmie dowiadujemy się, że matka Remy doświadczyła pierwszych objawów „pląsawiczych”, gdy bohaterka była małą dziewczynką. W trzeciej dekadzie życia kobieta zaczyna podejrzewać tę chorobę u siebie i potwierdza diagnozę. Niebawem okazuje się, że Remy pomaga swojemu bratu (również mającego chorobę Huntingtona) w eutanazji, przez co trafia do więzienia.

Na obraz kliniczny choroby Huntingtona składają się postępujące zaburzenia ruchowe (pląsawica, drżenie), zaburzenia psychiczne (apatia, lęk, depresja, psychozy) oraz demencja (zmiana osobowości, zaburzenia pamięci itd.), jako wynik uszkodzenia komórek nerwowych mózgu [5].

W grupie chorób z niepełną penetracją znajdują się rodzinne zespoły nowotworowe, jak np. rak piersi [1][2]. Globalnie, świadomość na ten temat udało się zwiększyć aktorce Angelinie Jolie, która poddała się profilaktycznej mastektomii, a także usunięciu jajników, po tym jak dowiedziała się, że jest nosicielką mutacji genu BRCA1, który znacząco zwiększa ryzyko raka piersi i jajników. W rodzinie aktorki, z powodu raka piersi zmarły m.in. jej matka, babcia, prababcia i ciotka. Warto wspomnieć, że u wielu osób z mutacją w genie BRCA1 lub BRCA2 rozwinie się rak piersi, ale niektórzy nosiciele mutacji pozostaną zdrowi. Niestety, nie można przewidzieć, u kogo i kiedy rozwiną się guzy nowotworowe [2].

Przykładem choroby genetycznej o pełnej penetracji jest np. achondroplazja, spowodowana mutacją punktową genu FGFR3 [1]. Jest to rodzaj karłowatości, w której przebiegu obserwuje się skrócenie kości kończyn, szpotawe kolana, małe dłonie, wydatne czoło i korpus normalnych rozmiarów. Okazuje się, że i achondroplazję poznamy w kinie lub przez telewizorem: oglądając Opowieści z Narni, gdzie pojawi się postać Zuchona – przedstawiciela karłów Czerwonych (Peter Dinklage) oraz śmiejąc się z Jackassów (Jason Acuña).

Na zmniejszenie penetracji mutacji genetycznej mają wpływ czynniki genetyczne, środowiskowe oraz styl życia. Wiele z tych czynników wciąż pozostaje nieznana. Zmniejszenie penetracji jest zjawiskiem utrudniającym interpretację historii choroby pacjenta w rodzinie, a także przewidywanie ryzyka przekazywania choroby kolejnym pokoleniom [2].

Ekspresja genu (ang. gene expression)

Ekspresja genu określa w jakim stopniu genotyp (zestaw sparowanych genów organizmu) wyraża się w fenotypie. Znane są choroby, których przebieg jest zmienny nawet w obrębie jednej rodziny: jeden pacjent będzie miał ciężkie objawy chorobowe, inny lżejsze, a kolejny będzie rozwijał się prawie normalnie [1].

Przykładem takiej zmiennej ekspresji jest obraz kliniczny zespołu Marfana – niektórzy pacjenci mają łagodne objawy jak np. wysoka, smukła sylwetka oraz długie palce; podczas gdy u innych rozwiną się powikłania zagrażające życiu jak np. tętniaki. Mimo, że cechy zespołu Marfana są bardzo zmienne, u większości pacjentów stwierdzana jest mutacja w genie FBN1 [2]. Zdiagnozowanie nieuleczalnej choroby jest ciężkim wydarzeniem dla każdej osoby. Niekiedy jednak otwiera nowe możliwości. Tak było w przypadku aktora Javiera Boteta, u którego zespół Marfana zdiagnozowano w wieku sześciu lat. Gdy dorósł, wykorzystał swoje niecodzienne „atuty”. Dzięki charakterystycznym cechom, jak smukła sylwetka, wysoki wzrost, długie kończyny i palce oraz elastyczność stawów, rozpoczął karierę filmową, szczególnie w kinie grozy… Zagrał m.in. w REC i Mumii.

Różnorodna ekspresja występuje też w nerwiakowłókniakowatości typu 1 (ang. Neurofibromatosis 1 type, NF1, choroba von Recklinghausena). Jest to jedna z najczęściej występujących fakomatoz (choroba skórno-nerwowa), dziedziczona autosomalnie recesywnie, z pełną penetracją. Jej przyczyną są mutacje genu NF1, który należy do genów supresorowych (mogących niwelować fenotypowy efekt mutacji w innych genach). W przebiegu NF1, obserwuje się zwiększone ryzyko występowania nowotworów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, nerwiakowłókniaki oraz plamy kawowo-mleczne (fr. cafe au lait) na skórze oraz piegi w okolicach pach. Pomimo ustalonych kryteriów diagnostycznych, choroba rozpoznawana bywa z dużym opóźnieniem, kiedy zmiany nowotworowe są już bardziej zaawansowane. Przebieg kliniczny choroby jest zmienny w populacji osób posiadających mutację genu NF1. Różnorodna ekspresja obserwowana jest także w obrębie jednej rodziny np. jedno z rodzeństwa jest bezobjawowe, a u drugiego zostaną stwierdzone nowotwory, zaburzenia zachowania, napady padaczkowe oraz pozostałe objawy kliniczne [6]. O NF1 zrobiło się głośno w Polsce wówczas, gdy dokonano przeszczepu twarzy u dorosłej pacjentki z tą chorobą. Kobieta już od wieku dziecięcego doświadczała trudności w związku z jej odmiennym wyglądem. Guzy wynikające z choroby lokalizowały się głównie na twarzy i odrastały po chirurgicznym usunięciu. Kobieta zdecydowała się na przeszczep twarzy, który przeprowadził wraz z zespołem chirurgów prof. Adam Maciejewski (Instytut Onkologii w Gliwicach), w grudniu 2013 r.

Pozostając w kręgu chorób, które drastycznie zmieniają wygląd i cechują zmienną ekspresją, należy wspomnieć holoprozencefalię (ang. Holoprosencephaly, HPE), czyli jednokomorowe przodomózgowie. Holoprozencefalia na ogół występuje sporadycznie, ale znane są przypadki rodzinne, dziedziczone autosomalnie dominująco, z niepełną penetracją. Za HPE są odpowiedzialne różne mutacje genetyczne oraz zmiany chromosomowe, jak np. trisomia 13, trisomia i triplodia 18, delecje i duplikacje ramienia długiego chromosomu 13, a także del(18p), del(7)(q36), dup(3)(p24-pter), del(2)(p21) oraz del(21)(q22.3). Wiele z tych regionów jest związanych z niesyndromiczną autosomalnie dominującą holoprosencefalią [7]. W etiologii chromosomowej ma swój udział także zmienność liczby kopii DNA (ang. copy number variation, CNV). Holoprozencefalia występuje też sporadycznie jako wada towarzysząca w zespołach monogenowych spowodowanych mutacjami dziedziczonymi autosomalnie dominująco: CDON (zespół Steinfelda), FGFR1 (zespół Kallmana 2, zespół Hartsfielda) oraz recesywnie: CENPF (zespół Stromme), DHCR (zespół Smitha-Lemliego-Opitza). Natomiast holoprosencefalia niesyndromiczna jest związana z mutacjami: SHH, ZIC2, SIX3 i TGIF1 [8].

Dla holoprozencefalii charakterystyczna jest niezwykle zmienna ekspresja fenotypowa zarówno w pojedynczych przypadkach rodzinnych (od ciężkich, śmiertelnych wad, po subtelne), jak i wśród członków rodziny pacjentów z dziedziczną HPE [8].

Holoprozencefalii towarzyszą różnego rodzaju wady czaszkowo-twarzowe. Są one obecne u około 80% pacjentów i obejmują: cyklopię, synoftalmię lub też wadę nosa tzw. trąbkę (proboscis). Powszechniejsze, subtelne wady twarzoczaszki obejmują: małogłowie lub wielkogłowie w przypadku wodogłowia, hipoteloryzm, obniżoną nasadę nosa, rozszczep wargi i/lub podniebienia. Mogą być na tyle dyskretne, że np. zostaną niezaobserwowane wśród członków rodziny pacjenta, którzy posiadają mutację [8]. Ponadto w obrazie klinicznym obserwuje się: zaburzenia rozwojowe, wodogłowie, napady padaczkowe, wady cewy nerwowej, zaburzenia przysadkowe, niskorosłość, hipotonię mięśniowa i inne. U dzieci z ciężkimi wadami, notowana jest krótsza długość życia, ale możliwe jest również przeżycie do wieku dorosłego [8]. Wśród niemowląt z wadami chromosomowymi, u których występuje cyklopia lub etmocefalia, obserwuje się znacznie skrócone przeżycie (dzieci na ogół nie przeżywają powyżej tygodnia). Natomiast u około 85% dorosłych z holoprozencefalią spowodowaną wadami chromosomalnym, występuje łagodny lub nieklasyczny fenotyp twarzy [9].

Zmienną ekspresję opisuje się także w zespole Van der Woude ( ang. Van der Woude syndrome, VWS). Zespół ten jest autosomalnie dominującym zaburzeniem rozwojowym, które charakteryzuje się wadami rozszczepowymi wargi i/lub podniebienia, dołkami (70% pacjentów) lub torbielami śluzowymi wargi dolnej oraz wadami uzębienia np. hipodoncja. Jest spowodowany haploinsuficjencją genu IRF6 (podobnie jak zespół płetwistości podkolanowej). Wśród niektórych rodzin z zespołem Van der Woude odkryto również mutacje genu GRHL3. W przypadku zespołu występuje niepełna penetracja [10]. Zmienną ekspresję zauważono analizując dużą, siedmio-pokoleniową rodzinę dotkniętą zespołem. U niektórych jej członków, potwierdzono rozpoznanie po ich dokładnym przebadaniu, gdyż dopiero wtedy zostały odkryte zagłębienia na wargach i inne łagodne cechy zespołu. Z kolei u około 1/5 członków opisywanej rodziny, stwierdzano wady rozszczepowe wargi i/lub podniebienia [11].

Geny modyfikujące (ang. modifier genes)

Opisywana zmienność fenotypowa może być spowodowana wieloma czynnikami, jak np. geny modyfikujące, czynniki środowiskowe, zmienność alleliczna oraz interakcje genetyczne oraz środowiskowe. Geny modyfikujące posiadają zdolność zmieniania penetracji, dominacji i ekspresji. Gen modyfikujący, który uległ ekspresji, może też zmienić ekspresję innego genu poprzez modyfikację transkrypcji lub zmianę fenotypów na poziomie komórkowym, bądź też organizmu. Możliwe jest także tłumienie zmutowanego genu przez gen modyfikujący, ale szczegóły tego mechanizmu jeszcze nie zostały poznane [1]. Dla przykładu, zjawisko to zaobserwowano w przypadku rodziny dotkniętej głuchotą izolowaną spowodowaną mutacją genu DFNB26 (niepełna penetracja). Większość członków tej rodziny (homozygoty pod względem genetycznym) była głucha. Prawidłowy słuch miało siedem osób, również homozygotycznych. W toku badań wykazano, że gen modyfikator, zwany DFNM1, tłumił mutację DFNB26 poprzez przesunięcie progu ekspresji cechy [12].

Z kolei inne modyfikatory mogą zwiększyć odsetek osób posiadających allel wywołujący chorobę poprzez zmniejszenie progu ekspresji cechy. Ponadto geny te są zdolne zmienić rozkład cech lub zakres fenotypu choroby, co z kolei sprawia, że większość osób posiadających allel chorobotwórczy będzie miało cięższy przebieg choroby (zmienność ekspresji) [1].

Następny przykład potwierdzający rolę genów modyfikujących oraz innych loci w zmienności ekspresji genetycznej, dotyczy talasemii ang. thalassemia (alfa-talasemia, geny: HBA1 i HBA2; beta-talasemia, gen: HBB). Pomimo posiadania przez pacjentów tego samego allelu chorobotwórczego, część z nich będzie potrzebowała regularnych transfuzji z powodu ciężkiej anemii, a inni będą chorować łagodnie lub bezobjawowo. W tym przypadku szczególną rolę w różnorodności fenotypowej przypisuje się modyfikatorom, które wpływają na produkcję globin [13].

Zmienna ekspresja jest więc czymś naturalnym u osób posiadających allele chorobotwórcze, ale jej przyczyny nie zostały jeszcze dokładnie wyjaśnione. Podobnie jak w przypadku niepełnej penetracji, jest za nią odpowiedzialna kombinacja czynników genetycznych, środowiskowych i stylu życia, które nadal poznajemy [2]. Należy mieć na uwadze, że zmienność fenotypowa chorób genetycznych skutkuje trudnościami diagnostycznymi. Zatem zidentyfikowanie dodatkowych genów modyfikujących pozwoli na lepsze zrozumienie natury wielu chorób człowieka [1][3], a także sprawniejszą diagnostykę i wdrożenie leczenia, o ile jest dostępne.

 

Bibliografia

  1. Lobo, I. (2008) Same genetic mutation, different genetic disease phenotype. Nature Education 1(1):64
  2. Genetics Home References. What are reduced penetrance and variable expressivity? https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/penetranceexpressivity Published: July 7, 2020 Dostęp z dn. 26.07.2020 r.
  3. Kammenga JE. The background puzzle: how identical mutations in the same gene lead to different disease symptoms. The FEBS Journal 284 (2017) 3362–3373
  4. Retinoblastoma. Genetics Home References: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/retinoblastoma# Dostęp z dn. 30.07.2020
  5. Huntington disease. Genetics Home References https://ghr.nlm.nih.gov/condition/huntington-disease Dostęp z dn. 30.07.2020
  6. Bręńska I, Kuls K, Służewski W, Figlerowicz M. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 — problemy diagnostyczne; opis przypadku. Polski Przegląd Neurologiczny, 2012, tom 8, nr 1 43-46
  7. Hu T, Kruszka P, Martinez AF, Ming JE, Shabason EK, Raam MS, Shaikh TH, Pineda-Alvarez DE, Muenke M. Cytogenetics and holoprosencephaly: A chromosomal microarray study of 222 individuals with holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018;178:175–86.
  8. Tekendo-Ngongang C, Muenke M, Kruszka P. Holoprosencephaly Overview. GeneReviews® [Internet]. I nitial Posting: December 27, 2000; Last Update: March 5, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1530/#hpe-overview.Genetic_Causes_of_Holoprose Dostęp z dn. 26.07.2020 r.
  9. Weiss K, Kruszka P, Sacoto MJG, Addissie YA, Hadley DW, Hadsall CK, Stokes B, Ping Hu, Roessler E, Solomon B, Wiggs E, Thurm A, Hufnagel RB, Zein WM, Hahn JS, Stashinko E, Levey E, Baldwin D, Clegg NJ, Delgado MR, Muenke M. In-depth investigations of adolescents and adults with holoprosencephaly identify unique characteristics. Genet Med. 2018a;20:14–23.
  10. Abbo O, Galinier P. Van der Woude syndrome. Orphanet 2014 https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=888 Dostęp z dn. 24.07.2020 r.
  11. Janku, P., et al. The Van der Woude syndrome in a large kindred: Variability, penetrance, genetic risks. American Journal of Medical Genetics 5, 117–123 (1980) – źródło historyczne
  12. Riazuddin, S., et al. Dominant modifier DFNM1 suppresses recessive deafness DFNB26. Nature Genetics 26, 431–434 (2000) doi:10.1038/82558
  13. Weatherall, D. J. Phenotype-genotype relationships in monogenic disease: Lessons from the thalassaemias. Nature Reviews Genetics 2, 245–255 (2001) doi:10.1038/35066048

 

 

Podziel się: