/ /

Czy wielkie zwierzęta kryją sekret ochrony przeciw nowotworom?
Paradoks Peto

avatar
Mateusz Dobosz 26 Wrz, 7 minut czytania

 

Powszechnie wiadomo, że z nowotworami zmagają się nie tylko ludzie, ale i inne gatunki zwierząt. Nie wszyscy wiedzą jednak, że wielkie zwierzęta takie jak wieloryby, czy też słonie, rzadziej od nas chorują na raka. Zjawisko to nosi nazwę Paradoksu Peto.

Szacuje się, że podczas jednego podziału komórki błędnie może zostać przepisanych nawet 120 000 nukleotydów [1]. Polimeraza (patrz przypis 1) ma oczywiście zdolność naprawy tych błędów, ale nie jest ona nieomylna w tym procesie. Gdy takie pomyłki w replikacji zajdą w kluczowych dla onkogenezy fragmentach DNA, mogą doprowadzić do powstania raka. Jak można jednak zauważyć – nie jesteśmy chodzącymi skupiskami nowotworów. Wynika to z faktu, że nasze organizmy w toku ewolucji wykształciły szereg mechanizmów pozwalających nie tylko naprawiać błędy podczas replikacji, ale również zwalczać nowotwory na ich wczesnych stadiach rozwoju.

Mimo to większa liczba mutacji zwiększa ryzyko pojawienia się komórek nowotworowych, które zaczną niekontrolowanie proliferować. Jak można wywnioskować logicznym byłoby stwierdzenie, iż im więcej komórek, tym więcej błędów, więcej mutacji i większe ryzyko nowotworu [2], jednak badania zwierząt o różnych rozmiarach zaprzeczają tej teorii. Zjawisko to zostało określone jako Paradoks Peto [3] – od nazwiska statystyka i epidemiologa, który opisał je jako pierwszy.

Jak więc tak potężne zwierzęta, których liczba komórek jest ponad stukrotnie większa niż liczba komórek człowieka są wstanie uchronić się przed śmiercią w wyniku nowotworów?

Ewolucja

Zgodnie z teorią Darwina – przetrwają najsilniejsi – właśnie na tym fundamentalnym założeniu opiera się przystosowanie wielkich organizmów do obrony przeciw nowotworom, ale po kolei.

W związku ze swoimi rozmiarami, a tym samym liczbą komórek – w toku ewolucji – olbrzymy zamieszkujące naszą planetę były bardziej narażone na występowanie nowotworów. Promowało to wykształcenie u nich specyficznych systemów obrony. Te z nich, które tych systemów nie wykształciły matka natura skazywała na wyginięcie.

Przykładem jest występowanie u słoni 20 kopii genu TP53 [4]. Gen ten koduje białko p53, które jest jednym z najbardziej znanych supresorów nowotworowych. Działa ono w sposób następujący: gdy DNA ulegnie uszkodzeniu przyczepione do niego cząsteczki p53 decydują, czy jego naprawa jest możliwa. Jeśli tak – uruchamiają procesy naprawcze, jeśli nie – zatrzymują cykl komórkowy i oznaczają komórkę jako skazaną na apoptozę [5]. Dla porównania u ludzi występuje jedynie jedna kopia tego genu.

Fakt występowania wielu kopii genu kodującego białko p53 u słoni, czyni u nich proces apoptozy i naprawy DNA bardzo dokładnym. Jednocześnie poprzez dużą liczbę kopii, organizmy tych zwierząt są chronione przed przypadkowymi mutacjami w obrębie genu TP53, które w przypadku wystąpienia chociażby u ludzi, są przyczyną zespołu Li-Fraumeni (czyli zespołu genetycznej predyspozycji do nowotworów) [6].

W podobny do słoni sposób przystosowały się żółwie olbrzymie. U nich również geny odpowiedzialne za supresję nowotworową występują w zwielokrotnionej ilości (w porównaniu do innych kręgowców). Warto jednak zwrócić uwagę, że przystosowanie to nie jest identyczne, gdyż zwielokrotnieniu u słoni i wspomnianych żółwi poddawane są inne geny [7].

Mogłoby się wręcz wydawać, że zagadka Paradoksu Peto została rozwiązana – niestety nic bardziej mylnego. Nie zapominajmy, że słonie i żółwie olbrzymie, to niejedyne giganty w świecie zwierząt. Wieloryby, których rozmiary są około 40-krotnie większe od słoni nie różnią się liczbą kopii genu TP53 od ludzi [8].

Oczywiście, wiele innych zwierząt wyewoluowało własne unikatowe sposoby walki z nowotworami. Przykładem jesteśmy my sami. Podczas, gdy rozmiary przeciętnego człowieka wielokrotnie przekraczają wymiary myszy – mamy w porównaniu do nich zdecydowanie mniejszą podatność na raka [9]. Jak pokazują badania – wynika to między innymi z faktu wykształcenia większej regulacji apoptozy poprzez kaspazę-1 (patrz przypis 2) oraz sygnalizację za pomocą receptorów z rodziny TNF (patrz przypis 3) [10].

Na ten moment jednak nie dysponujemy badaniami, które jednoznacznie pozwoliły by wykluczyć inne teorie i uznać modyfikacje genetyczne jako jedyne rozwiązanie Paradoksu Peto. Przyjrzyjmy się więc kilku innym wiodącym teoriom w kwestii rozwikłania tej zagadki.

Hiperguzy

Wedle teorii hiperguzów – komórki w nowotworze nie działają jak jedna zgrana armia przeciw gospodarzowi, a raczej jak zgraja wojowniczych plemion, które mogą rywalizować między sobą i nie zawsze walczą po tej samej stronie barykady.

Zgodnie z tą teorią, ze względu na rozmiary wielkich zwierząt, więcej komórek nowotworowych jest potrzebnych do zaszkodzenia ich organizmom, co przekłada się na dłuższy czas budowy guza. Zakłada się, że ten właśnie dłuższy czas sprzyja zniecierpliwieniu niektórych komórek nowotworowych, które na drodze występujących w komórkach guza dalszych mutacji, różnicują się od reszty. Tworzą one subpopulacje nazywane komórkami oszustami (z ang. cheater cells), ponieważ nie współpracują ze swoimi kolegami i budują nowy guz, który czerpie składniki odżywcze kosztem pierwotnego. Jak można się domyślić w wyniku tego procesu nowotworowi macierzystemu zaczyna brakować dostatecznej ilości składników odżywczych, co powoduje śmierć jego oraz w efekcie – żerującego na nim hiperguza [11].

Można by pomyśleć, że to jakaś niemożliwa abstrakcja, jednak badania prowadzone przez Wadih Arap i Renate Pasqualini potwierdzają rywalizację między komórkami nowotworowymi [12], a tym samym dają szansę na uznanie tej teorii w przyszłości.

Metabolizm

Uwagę naukowców przykuł również sam metabolizm. Teoretyzuje się, że wielkie zwierzęta mają spowolnioną przemianę materii, co zmniejsza u nich ryzyko nowotworów. Mimo, że niemożliwym jest na ten moment zaprojektowanie eksperymentu bezpośrednio badającego wpływ metabolizmu na występowanie Paradoksu Peto, to badania w których celowo spowalnia się metabolizm zwierząt dają interesujące wyniki.

Okazuje się, że mniejsze spożycie kalorii oraz przyjmowanie leków hamujących przemianę materii zdają się jednocześnie wydłużać życie oraz zmniejszać karcynogenezę. W przywołanych badaniach wykazano na przykład, że ograniczenie kalorii od drożdży, podawanie rapamycyny (patrz przypis 4), czy też metforminy (patrz przypis 5) u myszy powodowało wydłużenie ich życia oraz zmniejszało spontaniczne nowotworzenie [13].

Krótkie telomery

Na pewno wielu z was słyszało o telomerach (patrz przypis 6). Istnieje teoria, wedle której zwierzęta wykształciły na drodze ewolucji krótsze telomery, ze względu na niekorzystny wpływ długości telomeru na ryzyko nowotworu.

Zgodnie z tym założeniem, długie telomery sprzyjają unikaniu starzenia, a krótkie chronią przed rakiem. Dzieje się tak ponieważ, krótkie telomery mają zmuszać organizmy do mniejszej liczby podziałów komórkowym, czyli mniejszej liczby szans na powstanie nowotworu. Długie telomery natomiast mają przyzwalać na większą liczbę podziałów komórek (czyli więcej szans na nowotwór), jednocześnie pozwalając na utrzymanie przez dłuższy czas wymiany komórek na nowe (co w efekcie ma zwiększać długość życia). Teoria ta nie wyjaśnia jednak istnienia takich długożyjących olbrzymów jak np. wieloryby [14].

Na koniec – słów kilka

Wiele z teorii rozwiązania Paradoksu Peto wciąż wymaga potwierdzenia i dalszych badań. Możliwym jest, że niska częstotliwość nowotworów u dużych zwierząt jest wieloczynnikowym procesem łączącym w sobie kilka (jeśli nie wszystkie) z wymienionych teorii.

Praca nad rozwiązaniem Paradoksu Peto wciąż trwa. Wraz z rozwojem genetyki i technologii być może za kilka lat poznamy odpowiedź dla tego niesamowitego zjawiska, a mechanizmy zwalczania raka u wielkich zwierząt staną się dla nas wzorem, który raz na zawsze pomoże ludzkości zdobyć przewagę w wojnie przeciw nowotworom.

Przypisy:

1. Polimeraza – enzym odpowiedzialny za syntezę DNA i jego naprawę.

2. Kaspazy – enzymy proteolityczne, które pod wpływem sygnałów skazujących komórkę na apoptozę, degradują białka komórkowe.

3. TNF – inaczej czynnik martwicy nowotworów, to grupa cytokin (białka porozumiewania międzykomórkowego) wytwarzanych przez komórki układu odpornościowego, mająca zdolność indukowania apoptozy

4. Rapamycyna – lek immunosupresyjny, który inaktywuje kinazę mTOR (z ang. mammalian target of rapamycin kinase) odgrywającą istotną rolę w procesie proliferacji limfocytów T i B oraz łączeniu wielu ścieżek sygnałowych komórek, w tym czynników wzrostu i szlaku insulinowego.

5. Metformina – lek przeciwcukrzycowy, pobudzający kinazę białkową aktywowaną AMP, która z kolei hamuje enzymy biorące udział w przemianie materii i zaangażowanie organizmu w metabolizm tłuszczów i cukrów

6. Telomery – cienkie końce chromosomów zabezpieczające je przed uszkodzeniem podczas replikacji komórkowego DNA.

 

Źródła:

[1] Pray LA. DNA Replication and Causes of Mutation. Nature Education. 2008;1(1):214.

[2] Frank SA. Somatic evolutionary genomics: Mutations during development cause highly variable genetic mosaicism with risk of cancer and neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 26;107(Suppl 1): 1725–1730. doi: 10.1073/pnas.0909343106.

[3] Peto R, Roe FJ, Lee PN, Levy L, Clack J. Cancer and ageing in mice and men. Br J Cancer. 1975 Oct;32(4): 411-26. doi: 10.1038/bjc.1975.242.

[4] Gaughran SJ, Pless E, Stearns SC. How elephants beat cancer. eLife. 2016;5: e21864. doi: 10.7554/eLife.21864.

[5] Zilfou JT, Lowe SW. Tumor Suppressive Functions of p53. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Nov;1(5): a001883. doi: 10.1101/cshperspect.a001883.

[6] Malkin D. Li-fraumeni syndrome. Genes Cancer. 2011 Apr;2(4):475-84. doi: 10.1177/1947601911413466.

[7] Quesada V, Freitas-Rodríguez S, Miller J, Pérez-Silva JG, Jiang Z-F, Tapia W, Santiago-Fernández O, Campos-Iglesias D, Kuderna  LFK, Quinzin M, Álvarez MG, Carrero D, Beheregaray LB, Gibbs JP, Chiari Y, Glaberman S, Ciofi C, Araujo-Voces M, Mayoral P, Arango JR, Tamargo-Gómez I, Roiz-Valle D, Pascual-Torner M, Evans  BR, Edwards DL, Garrick RC, Russello  MA, Poulakakis N, Gaughran SJ, Rueda DO, Bretones G, Marquès-Bonet T, White KP, Caccone  A, López-Otín C. Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease. Nat Ecol Evol. 2019 Jan;3(1):87-95. doi: 10.1038/s41559-018-0733-x.

[8] Tollis M, Robbins J, Webb AE, Kuderna LFK, Caulin AF, Garcia JD, Berube M, Nader P, Marques-Bonet T, O’Connell MJ, Palsboll PJ, Maley CC. Return to the Sea, Get Huge, Beat Cancer: An Analysis of Cetacean Genomes Including an Assembly for the Humpback Whale (Megaptera novaeangliae). Mol Biol Evol. 2019 Aug;36(8):1746–1763. doi: 10.1093/molbev/msz099.

[9] Demetrius L. Of mice and men. EMBO Rep. 2005 Jul;6(Suppl 1): S39–S44. doi: 10.1038/sj.embor.7400422.

[10] Reed JC, Doctor K, Rojas A, Zapata JM, Stehlik C, Fiorentino L, Damiano J, Roth W, Matsuzawa S, Newman R, Takayama S, Marusawa H, Xu F, Salvesen G, RIKEN GER Group, GSL Members, Godzik A. Comparative Analysis of Apoptosis and Inflammation Genes of Mice and Humans. Genome Res. 2003 Jun;13(6b): 1376–1388. doi: 10.1101/gr.1053803.

[11] Nagy JD, Victor EM, Cropper JH. Why don’t all whales have cancer? A novel hypothesis resolving Peto’s paradox. Integr Comp Biol. 2007 Aug;47(2): 317-28. doi: 10.1093/icb/icm062.

[12] Dondossola E, Dobroff AS, Marchiò S, Cardó-Vila M, Hosoya H, Libutti SK, Corti A, Sidman RL, Arap W, Pasqualini R. Self-targeting of TNF-releasing cancer cells in preclinical models of primary and metastatic tumors. PNAS. 2016 Feb 23;113(8): 2223-2228. https://doi.org/10.1073/pnas.1525697113.

[13] Dang CV. A metabolic perspective of Peto’s paradox and cancer. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015 Jul 19;370(1673): 20140223. doi: 10.1098/rstb.2014.0223.

[14] Risques RA, Promislow DEL. All’s well that ends well: why large species have short telomeres. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018 Mar 5;373(1741): 20160448. doi: 10.1098/rstb.2016.0448.

 

 

Podziel się: