/

Czy Chopin miał chorobę genetyczną? Czyli kilka słów o klinice mukowiscydozy

avatar
Bartosz Nowak 21 Lut, 6 minut czytania

Jedną z tych chorób genetycznych, które najczęściej przebijają się do obiegu informacji publicznej, jest mukowiscydoza, nazywana także zwłóknieniem torbielowatym (ang. Cystic Fibrosis, CF). Schorzenie to jest jednym z najczęściej występujących defektów genetycznych. W niniejszym artykule skupimy się na omówieniu objawów klinicznych tej choroby oraz na nowoczesnych metodach jej leczenia.

Mukowiscydoza jest chorobą spowodowaną przez mutację[1] genu CFTR. Jego białkowy produkt jest odpowiedzialny za prawidłowe funkcjonowanie i budowę kanałów chlorkowych[2]  (są to białka[3] zawarte w strukturze błony komórkowej[4], odpowiadające za transport jonów[5] chlorkowych). Brak prawidłowych kanałów powoduje zaburzenia w rozmieszczeniu chlorków między dwiema stronami błony, co skutkuje obecnością wielu objawów klinicznych. Wśród osób chorych występuje jednak wiele rodzajów mutacji. Najbardziej rozpowszechnionym wariantem[6] w populacji polskiej jest ∆F508, który stanowi prawie 63 % wszystkich mutacji wykrywalnych w genie CFTR. Żaden z innych wariantów nie przekracza 3 %, licząc dla pojedynczego wariantu tego genu7.

Teraz kilka słów na przedstawienie historii badań nad mukowiscydozą oraz zaznaczenie w niej obecność wybitnego Polskiego kompozytora Fryderyka Chopina, który umiera w roku 1848 w Paryżu, mając 39 lat. Oficjalną diagnozą pozostaje gruźlica, jednak pewne objawy kliniczne wskazywały na możliwe istnienie zaburzeń o podłożu genetycznym (więcej informacji pod koniec artykułu). Mniej niż 100 lat po śmierci kompozytora, w roku 1938, amerykańska lekarka Dorothy Hansine Andersen po raz pierwszy dokonuje opisu choroby. Jednak na identyfikację genu odpowiedzialnego za schorzenie trzeba było czekać aż do roku 19888.Ocenia się, że najczęstsza występująca mutacja, czyli ∆F508, mogła istnieć już od około 52 tys. lat (z czym nie wszyscy się zgadzają, jak to często w nauce bywa9).

Przyjrzyjmy się teraz najczęstszym objawom CF (nie wszystkie z nich były przypisywane Chopinowi) wraz z możliwymi opcjami leczenia, nawiązując do najczęściej atakowanych organów ciała. Dalsza część artykułu będzie opierać się na najnowszych wytycznych10 Europejskiego Stowarzyszenia Mukowiscydozy z 2018 roku, używanych w Europie11. Europejskie Stowarzyszenie Mukowiscydozy to stowarzyszenie zrzeszające najwybitniejszych europejskich specjalistów w zakresie leczenia tej choroby.

Obecnie u każdego noworodka rodzącego się w Polsce obowiązkowo wykonuje się badanie przesiewowe12 w kierunku CF13. Wynik badania nie jest jednak wystarczający do stwierdzenia choroby. Zdarza się czasem, że wynik badania przesiewowego nie wykaże choroby, ale i tak pojawiają się objawy takie jak niedrożność smółkowa (trudności z oddaniem pierwszego w życiu stolca) które mocno sugerują patologię. Kolejnym badaniem dodatkowo potwierdzającym rozpoznanie kliniczne jest tzw. test potowy. Jest to test wykonywany w laboratorium, polegający na pomiarze zawartości chlorków w pocie dziecka. Jeśli ich wartość wynosi ponad 59 mmol/L (taka wartość sugeruje nieprawidłowe działanie kanałów przemieszczających te jony), wynik badania uważa się za dodatni. Jeszcze innym testem jest pomiar potencjałów14 błony śluzowej nosa lub odbytu. Jednak najważniejszym badaniem pozostaje badanie genetyczne. Laboratoria wykonujące tego rodzaju oznaczenia, muszą spełniać szereg norm gwarantujący dużą pewność prawidłowego wyniku. W CF istnieje mnogość różnych wariantów genetycznych, co stanowi dodatkową trudność diagnostyczną15. Poznanie rodzaju mutacji jest bardzo ważne z uwagi na różne metody leczenia dla poszczególnych wariantów, bo każdy z nich może nieco inaczej wpływać na funkcjonowanie kanału chlorkowego w błonie komórkowej. Podsumowując, żeby rozpoznać chorobę zgodnie z europejskimi wytycznymi, należy spełnić następujące warunki: dodatni wynik badania przesiewowego i/lub objawy kliniczne CF i/lub obecność choroby u rodzeństwa lub rodzica oraz dodatni wynik badania genetycznego (mutacja w obu allelach16) i/lub dodatni wynik testu potowego i/lub zmiany potencjałów błony śluzowej nosa lub odbytu.

Organem najczęściej kojarzonym z mukowiscydozą są płuca. Z uwagi na zaburzenia przepływu wody spowodowane nieprawidłowo działającymi kanałami chlorkowymi dochodzi do wydzielania zwiększonej ilości bardzo gęstego śluzu, który staję się doskonałą pożywką do wzrostu bakterii. Dominującym patogenem jest niezwykle trudna do leczenia pałeczka ropy błękitnej (łac. Pseudomonas aeruginosa). Nawracające stany zapalne prowadzą do powstawania coraz większych zaburzeń w pracy płuc. Z uwagi na reakcję tkanki płuc dochodzi do włóknienia17 miąższu18 płuca. Reakcja ta powoduje postępujące zmniejszenie powierzchni wymiany gazowej i tym samym duszności. U wielu pacjentów objawami mogą być również: przewlekły nawracający kaszel, krwioplucie czy przewlekły ropny nieżyt nosa.

Leczenie CF jest wieloetapowe i skomplikowane. Obejmuje rehabilitację, której celem jest jak największe zredukowanie ilości zalegającego śluzu. Środkami farmakologicznymi, które mają zastosowanie w leczeniu płucnych powikłań CF, są wziewne antybiotyki, takie jak kolistyna lub tobramycyna, których celem jest wyeliminowanie bakterii. Podaje się także leki mukolityczne, czyli takie, które powodują  zmniejszenie lepkości śluzu. Używane są także bardzo nowoczesne leki, takie jak dornaza alfa. Jest to lek, który także jest mukolitykiem, ale powstającym przy udziale metod inżynierii genetycznej. Preparat jest produkowany przy użyciu komórek pochodzących z jajnika chomika chińskiego19 in vitro20. Sama cząsteczka jest DNAzą21 powodującą degradację DNA22 bakterii w gęstym śluzie, co skutkuje mniejszą ilością infekcji płucnych. Od niedawna dostępna jest również inna opcja terapeutyczna skierowana dla grupy pacjentów posiadających specyficzną mutację, w której kanały chlorkowe są obecne w komórkach, jednak nie podejmują normalnej pracy. Czyli kanały są, ale nie działają. Obecne na rynku są dwa preparaty: Kalydeco (Iwakaftor)23 oraz Symdeko (Iwakaftor +Iwakaftor/Tezakaftor)24. Są to tzw. modulatory kanałów chlorkowych. Iwakaftor powoduje wydłużenie czasu otwarcia kanałów chlorkowych, podczas gdy tezakaftor powoduje zwiększenie liczby białek kanałów chlorkowych w błonie komórkowej. Preparaty te powodują znaczną poprawę sprawności układu oddechowego. Niestety, te nowoczesne środki terapeutyczne nie działają u pacjentów posiadających najczęstszą mutację w genie CFTR, oznaczoną jako ∆F508, w której występuje całkowity brak tychże kanałów. Dla tych pacjentów w październiku 2019 roku pojawiła się w końcu długo oczekiwana terapia modulująca. FDA25 zatwierdziła preparat Trikafta, który zawiera w sobie tezakaftor, iwakaftor plus dodatkowo eleksakaftor26. Wydaję się że będzie to przełomowa terapia, gdyż jest w stanie pomóc aż 90 % pacjentów. Ostatecznym leczeniem w ciężkich przypadkach bywa również przeprowadzenie przeszczepu płuc.

Drugim układem, obok oddechowego, szczególnie mocno dotkniętym chorobą, jest układ pokarmowy27. Niestety i w tym wypadku winne jest gromadzenie się lepkiego śluzu w przewodach wyprowadzających trzustki, która produkuje wiele enzymów28 trawiennych. Brak dostatecznej ilości enzymów powoduje niedostateczne trawienie składników pokarmowych takich jak tłuszcze, aminokwasy29, cukry. Konsekwencją tego może być wydalanie w stolcu zwiększonej ilości tłuszczy ( cuchnące stolce tłuszczowe) czy niestrawionych włókien mięsa. Może wystąpić także niedożywienie, z uwagi na brak dostępnych składników odżywczych do wchłonięcia (także z powodu braku możliwości całkowitego strawienia pokarmu). W przypadku  pojawiających się zaburzeń ze strony układu pokarmowego, przeprowadza się badania zawartości elastazy-1 w kale. Elastaza-1 jest enzymem wydzielanym przez trzustkę, którego funkcją jest rozkładanie włókien elastycznych zawartych w pokarmach pochodzenia zwierzęcego. W prawidłowych warunkach, enzym trafia do jelit, co ostatecznie spowoduje, że jego część znajdzie się w kale. Niski wynik tj. poniżej 200 ug/g kału, wskazuje na zmniejszone wydzielanie enzymów z trzustki. W tym wypadku leczenie obejmuje wieloskładnikową suplementację enzymów trzustkowych oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (czyli witamin A, D, E, K). Ważne jest także spożywanie zwiększonej (w porównaniu do rekomendacji dla zdrowych osób) liczby tłuszczy w pożywieniu oraz zwiększonej liczby kalorii.

Oprócz wspomnianych wyżej dwóch układów, CF dotyka także wielu innych. Wśród chorych mężczyzn z uwagi na zatykanie przez gęsty śluz nasieniowodów30, bardzo często (wg. niektórych źródeł nawet 100 %)  występuje bezpłodność. Do tego wszystkiego pacjenci CF mogą cierpieć na schorzenia wątroby, które często prowadzą do przeszczepu narządu. Inne częste powikłanie to cukrzyca, powstała na wskutek uszkodzenia trzustki31, którą najczęściej  leczy się zastrzykami z insuliny32. Na skutek niedoborów witaminy D, która bierze udział w utrzymaniu prawidłowego stanu kości, może dojść do powstania osteoporozy33. Postępowanie obejmuje podaż brakującej witaminy oraz wapnia, drugiego składnika niezbędnego do utrzymania prawidłowego stanu kości.

Na koniec wróćmy znowu do naszego wybitnego kompozytora. Czemu Chopin jest podejrzewany o posiadanie mukowiscydozy ? Pierwszą poszlaką zdaję się być sytuacja rodzinna kompozytora. Uważa się, że zarówno ojciec, jak i siostra Chopina, cierpieli na problemy z układem oddechowym, co może sugerować dziedziczny rodzaj zaburzeń. Sam muzyk także od najmłodszego dzieciństwa cierpiał na częste infekcje płuc i oskrzeli34, jak również częste biegunki. Był osobą bardzo chudą, prawdopodobnie niedożywioną. Brzmi jak CF. Jednak na niekorzyść tej hipotezy przemawia jeden istotny fakt. Chopin dożył 39 roku życia, co nie wydaje się być prawdopodobne w XIX wiecznej Europie, w której średnia długość przeżycia pacjenta nie przekraczała kliku lat. Brak jest obecnie możliwości zweryfikowania prawdziwej przyczyny śmierci kompozytora, gdyż naukowcy nie mają zgody na zbadanie pozostałości ciała kompozytora35.

Wspomniane wcześniej objawy nie napawają optymizmem. Dlatego na koniec ważne jest jednak podkreślenie niesamowitego postępu, jaki dokonał się w leczeniu tej choroby w ciągu ostatnich dekad. W 1962 roku w USA średnia długość życia pacjenta z CF wynosiła 10 lat, podczas gdy obecnie mówimy o średnich przeżyciach w okolicach 4 lub nawet 5 dekady, w krajach rozwiniętych. Obecnie brak jest terapii genowej nacelowanej na nieprawidłowy gen. Prace koncentrują się na wykorzystaniu wektorów wirusowych36 (lentiwirus, adenowirus) które będą w stanie przenieść do komórek prawidłową kopię genu CFTR, co w teorii powinno spowodować wyzdrowienie pacjenta. Prawdopodobnie w związku z ogromnym rozwojem tego typu leczenia, powstanie takiej terapii jest jedynie kwestią czasu.

 

Przypisy:

[1] Zmiana prawidłowej wersji genu, najczęściej skutkująca chorobą

[2] Chlor (Cl) jest jednym z pierwiastków chemicznych zaangażowanych m.in. w utrzymanie prawidłowego ładunku między komórką a jej środowiskiem zewnętrznym a także w rozmieszczenie wody w przestrzeni między komórkami

[3] Są to duże cząsteczki, pełniące wiele funkcji w organizmie m.in. transport związków, sygnalizacja

[4] Błona komórkowa otacza komórki. Jest półprzepuszczalną membraną, niedostępną dla większości substancji.

[5] Jon jest rodzajem cząsteczki, posiadającym ładunek elektryczny

[6] Wariantem określamy dany rodzaj mutacji

10 Dokumenty wskazujące lekarzom normy prawidłowego diagnozowania i leczenia poszczególnych chorób. Powstają jaką konsensus wybitnych ekspertów z danej dziedziny

12 Są to obowiązkowe badania w kierunku 29, w większości chorób genetycznych, które mają za zadanie jak najszybsze wykrycie choroby i ewentualne wdrożenie leczenia u małych pacjentów.

14 Potencjał to różnica ładunków elektrycznych między dwoma punktami

16 Z uwagi że mukowiscydoza jest tzw. chorobą recesywną, do jej pełnego ujawnienia potrzeba obu nieprawidłowych kopii genu CFTR

17 Włóknienie to reakcja zastępowania prawidłowej tkanki (w tym wypadku płuca) w tkankę która nie spełnia swojej prawidłowej funkcji. Włóknienie nie jest reakcją nowotworową

18 Miąższem określamy prawidłową strukturę płuca przez którą zachodzi wymiana gazowa

20 In vitro oznacza że dany proces odbył się poza organizmem żywym

21 DNAza to enzym powodujący rozpad DNA

22 DNA-Kwas Deoksyrybonukleinowy

25 Amerykański urząd dopuszczający na rynek nowe leki

27 Układ pokarmowy odpowiada za trawienie pokarmu. W jego skład wchodzi jama ustna, przełyk, żołądek, jelito cienkie oraz grube, wątroba i trzustka

28 Białko odpowiadające za przeprowadzenie reakcji chemicznych w organizmach żywych.

29 Są to podstawowe cząsteczki tworzące białka

30 Jest to przewód transportujący plemniki z jąder do cewki moczowej

31 Narząd produkujący enzymy trawienne oraz hormony

32 Hormon odpowiadający za obniżenie stężenia cukru we krwi

33 Choroba, której skutkiem są bardziej kruche kości i przez to większa tendencja do złamań

34 Oskrzela stanowią drogę przepływu powietrza pomiędzy tchawicą oraz płucami

36 Cząsteczka wirusa przenosząca określony materiał genetyczny

 

 

Bibliografia:

  1. Sobczyńska-Tomaszewska, A. et al. Newborn screening for cystic fibrosis: Polish 4 years’ experience with CFTR sequencing strategy. Eur. J. Hum. Genet. 21, 391–396 (2013).
  2. Davis, P. B. Cystic fibrosis since 1938. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173, 475–482 (2006).
  3. Kaplan, N. L., Lewis, P. O. & Weir, B. S. Age of the delta F508 cystic fibrosis mutation. Nature Genetics 8, 216–218 (1994).
  4. Castellani, C. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J. Cyst. Fibros. 17, 153–178 (2018).
  5. Ministerstwo Zdrowia. Program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019-2022. Available at: https://www.gov.pl/web/zdrowie/program-badan-przesiewowych-noworodkow-w-polsce-na-lata-2019-2022. (Accessed: 30th November 2019)
  6. Cystic Fibrosis Fundation. CFTR Mutation Base. Available at: https://www.cftr2.org/. (Accessed: 2nd December 2019)
  7. Drug Bank. Dornase alfa. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00003. (Accessed: 2nd December 2019)
  8. Vertex. Kalydeco. Available at: https://www.kalydeco.com/how-kalydeco-works. (Accessed: 30th November 2019)
  9. Vertex. Symdeko. Available at: https://www.symdeko.com/how-symdeko-works. (Accessed: 30th November 2019)
  10. FDA. FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-breakthrough-therapy-cystic-fibrosis. (Accessed: 3rd December 2019)
  11. Warszawa: Chopin był chory nie tylko na gruźlicę. Available at: http://www.rynekzdrowia.pl/Badania-i-rozwoj/Warszawa-Chopin-byl-chory-nie-tylko-na-gruzlice,15583,11.html. (Accessed: 30th November 2019)
  12. Cooney, A. L., McCray, P. B. & Sinn, P. L. Cystic fibrosis gene therapy: Looking back, looking forward. Genes (Basel). 9, (2018).
Podziel się: