Często mówimy, że puszczają nam nerwy – jesteśmy źli i zdenerwowani. Jednak czasem to powiedzenie możemy potraktować nieco bardziej dosłownie. Zastanawialiście się, co się dzieje, kiedy naprawdę (o)puszczają nas nerwy – komórki nerwowe nazywane neuronami? Jak i dlaczego tak się dzieje? 

Choroby neurodegeneracyjne – czyli jakie?

Neurony wraz z innymi komórkami tkanki nerwowej[1] tworzą budulec naszego układu nerwowego. Istnieje wiele chorób związanych z ich stopniową i postępującą utratą, które określane są mianem chorób neurodegeneracyjnych. Najbardziej znane choroby neurodegeneracyjne to m.in. choroba Parkinsona (ang. Parkinson’s disease), choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease), czy pląsawica Huntingtona (ang. Huntington’s disease)¹. Mniej znane, lecz równie groźne to np. choroba Creutzfeldta–Jakoba (ang. Creutzfeldt-Jakob disease), której wariantem jest słynna choroba wściekłych krów, oraz choroba Picka (ang. Pick′s disease), nazywana inaczej otępieniem skroniowo-czołowym, oraz wiele innych².

U wielu z nas na hasło „choroba Parkinsona” przed oczami wyobraźni staje zagubiony i niedołężny staruszek. Taki obraz jest brutalny, lecz, niestety, najczęściej prawdziwy.  Wspomniane przeze mnie choroby objawiają się głównie u osób po 60 roku życia i upośledzają wiele funkcji motorycznych i poznawczych, przez co znacznie obniżają komfort życia. Parkinson charakteryzuje się między innymi zaburzeniami snu, spowolnieniem ruchów, pochyloną postawą i sztywnością ciała³. Natomiast pacjentom cierpiącym na chorobę Alzheimera stopniowo pogarsza się pamięć i inne funkcje poznawcze związane z myśleniem i uwagą. Prędzej czy później osoba chora wymaga całodobowej opieki, co wiąże się z ogromnym obciążeniem psychicznym nie tylko pacjenta, ale i opiekuna⁴.

Co się dzieje w komórkach chorego?

Pomimo różnic w postępie choroby i odmiennych objawów, na poziomie molekularnym istnieją trzy główne cechy, które sprawiają, że dana choroba zyskuje miano neurodegeneracyjnej. Po pierwsze  nagromadzenie toksycznych agregatów białek[2] w komórkach tkanki nerwowej mózgu⁵. Po drugie dysfunkcje mitochondriów, a po trzecie uszkodzenia powodowane przez reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygene species, ROS) produkowane przez komórkę oraz dostarczane z zewnątrz²,⁶.

Fałdowanie lub inaczej, zwijanie białek w struktury trójwymiarowe jest podstawowym i prawidłowym mechanizmem zachodzącym we wszystkich komórkach. Dzięki fałdowaniu, białka zyskują zupełnie nowe funkcje, umożliwiające oddziaływanie z innymi białkami i zachodzenie przeróżnych procesów biologicznych⁷. Dlaczego zatem białka mogą być dla nas szkodliwe? Niektóre z nich są zuchwałe, krnąbrne i nieznośne. W wyniku zaburzonego procesu fałdowania, przyjmują struktury, których przyjmować absolutnie nie powinny, zmieniają się w długie włókniste twory i tworzą skupiska, które gromadzą się wewnątrz komórek, tworząc agregaty i upośledzając ich funkcje⁷. Dodatkowo, naukowcy ostatnio z co raz większym przekonaniem wskazują, że mogą one „namawiać” swoich grzecznych, prawidłowo zwiniętych kolegów do buntu, przez co białek o nieprawidłowej strukturze jest co raz więcej⁸,⁷.

Choroby neurodegeneracyjne mogą być klasyfikowane ze względu na wiele różnych czynników. Jednym z nich jest rodzaj białek, które odkładają się w mózgu w trakcie postępującej choroby. Nazwy kategorii przyjętych w tym podziale nawiązują bezpośrednio do dość skomplikowanych nazw białek. Tak więc, ze względu na charakter agregatów białkowych, choroby neurodegeneracyjne dzieli się głównie na amyloidozy np. choroba Alzheimera, α-synukleinopatie, do których należy np. choroba Parkinsona (Ryc. 1), tauopatie, których przedstawicielem jest choroba Picka oraz proteinopatie TDP-43 np. zwyrodnienie czołowo skroniowe². Zdarza się również, że jedna choroba jest związana z kilkoma rodzajami patologicznych białek.

Ryc.1 Topologiczne przedstawienie postępu toksycznych białek w mózgu osoby chorej, strzałki wskazują kierunek rozsiewu a– mózg osoby z chorobą Alzheimera, amyloid β rozprzestrzenia się od kory nowej, a następnie obserwowany jest w innych strukturach mózgu takich jak: struktury zwojowe, móżdżkowe i podstawy jąder oraz w pniu mózgu b– mózg osoby z choroba Parkinsona, α-synukleina rozprzestrzenia się od pnia mózgu w kierunku kresomózgowia, najwcześniejsze zmiany występują w opuszce węchowej oraz w rdzeniu przedłużonym⁸.

Drugą z cech większości chorób neurodegeneracyjnych są źle funkcjonujące mitochondria. Są to organelle[3], które pełnią rolę silników napędowych dla naszych komórek, produkując ogromne ilości energii chemicznej, pozwalającej na zachodzenie w ciele większości procesów metabolicznych⁵. Pomyślmy, dlaczego to właśnie mitochondria są kluczowe dla sprawnego funkcjonowania neuronów. No właśnie, pomyślmy! Nasz układ nerwowy pożera ogromne ilości energii. Do sprawnego funkcjonowania mózg wykorzystuje aż 20% całkowitej konsumpcji energetycznej naszego ciała. Neurony mają ogromne zapotrzebowanie na energię, a zatem są uzależnione od prawidłowego działania mitochondriów.

Spośród wszystkich naszych komórek, neurony zdecydowanie wyróżniają się budową. Posiadają długie wypustki: aksony oraz nieco krótsze: dendryty, dzięki którym komunikują się ze swoimi sąsiadami (Ryc. 2). Tak charakterystyczna budowa sprawia, że mitochondria muszą być transportowane z dużą wydajnością w obrębie całej komórki, w celu dostarczenia energii do każdej jej części, nawet najbardziej oddalonej od centrum komórki⁵. Ze względu na istotną rolę, jaką pełnią mitochondria, jakiekolwiek zmiany w tych organellach oraz zaburzenia w ich transporcie mogą powodować śmierć neuronów. Po prostu z braku energii do życia. Tak więc nasza sieć mitochondrialna musi działać idealnie! Dlatego właśnie dysfunkcje mitochondriów są silnie powiązane z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi⁵,⁹.

Trzecia cecha wiąże się ze stresem, na jaki narażone są nasze komórki. Tak, one też mogą być „zestresowane”, choć może trochę inaczej niż my. Neurony „stresują się” nadmierną ilością reaktywnych form tlenu, co nazywane jest „stresem oksydacyjnym”. Reaktywne formy tlenu powstają jako normalny produkt uboczny metabolizmu mitochondriów, ale są także produkowane w wyniku ekspozycji na promieniowanie UV, toksyny, niektóre leki i chemikalia środowiskowe⁶. Reaktywne formy tlenu są ważne dla każdej komórki, pomagają jej w sprawnym funkcjonowaniu. Jednak, jak ze wszystkim, co za dużo – to niezdrowo. Nadmierne gromadzenie reaktywnych form tlenu może doprowadzić do wielu uszkodzeń wewnątrz komórki. Reagują one z większością składników komórkowych: lipidami, białkami oraz DNA. Uszkodzenie tych cząsteczek może doprowadzić do zaburzeń w ich funkcjonowaniu, w konsekwencji prowadząc do śmierci komórki¹⁰.

Ryc. 2 Schemat budowy neuronu oraz patologicznych mechanizmów związanych z neurodegeneracją. 1. Utrzymanie dysfunkcjonalnych mitochondriów bezpośrednio wpływa na indukcję rozkładu fragmentów komórki i ogranelli komórkowych; 2. Proces nieprawidłowego fałdowania białek oraz ich akumulacji generuje zaostrzenie innych efektów neurodegenracji; 3. Zaburzenia równowagi komórkowej powodują nadmierny napływ wapnia, miedzi i cynku do komórki; 4. Szlaki sygnalizacyjne w zestresowanej organelli lub cytoplazmie indukują transdukcje sygnałów do jądra komórkowego, które wywołują uszkodzenie DNA¹¹.

Co tak naprawdę podowuje choroby neurodegeneracyjne?

W skrócie: w neuronach gromadzą się szkodliwe białka, które nie są im wcale potrzebne, mitochondria zaczynają szwankować i nie produkują w odpowiedni sposób energii chemicznej wymaganej do pełnej sprawności neuronów, a stres oksydacyjny powoduje dodatkowe uszkodzenia. Istny chaos. Wydawać by się mogło, że właśnie poznaliśmy przyczynę chorób neurodegeneracyjnych. Niestety, opisane zjawiska nie są przyczyną, a skutkiem zmian zachodzących w naszym DNA.

Dla pełniejszego zrozumienia problemu warto przyjrzeć się bliżej dwóm najpopularniejszym chorobom neurodegeneracyjnym: chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona. Alzheimer– bezdyskusyjny zwycięzca w kategorii chorób neurodegeneracyjnych dotykających największą ilość osób na świecie⁴, bo aż 4,6 miliona osób każdego roku, z kolei Parkinson – zajmujący zaszczytne drugie miejsce obecnie dotyczy 0,3% światowej populacji¹².

Genetyka u podstaw choroby Alzheimera i Parkinsona

Jako punkt wyjścia do zrozumienia podłoża tych chorób należy potraktować geny, czyli fragmenty DNA, które niosą informację o budowie białek. Uszkodzenia, czyli mutacje w niektórych z nich, są silnie związane z pojawieniem się chorób neurodegeneracyjnych.

Z chorobą Alzheimera powiązywane są głównie 4 geny: APP, PSEN1, PSEN2 i APOE. Dla przykładu skupmy się na jednym z nich. Gen APP zawiera informacje o budowie białka, β–amyloidu, którego funkcja nadal nie jest do końca poznana, ale przypuszcza się, że jego rolą jest pomoc komórkom w łączeniu się ze sobą. Dotychczas opisano przynajmniej około 50 różnych mutacji w tym genie, które powodują wystąpienie choroby przed 65 rokiem życia, co określane jest jako choroba Alzheimera o wczesnym początku. Mutacje w genie APP mogą prowadzić do zwiększenia ilości białka β–amyloidu lub do wytworzenia nieco dłuższej i sztywniejszej jego postaci. Kiedy te fragmenty białka są uwalniane z komórki, mogą gromadzić się w mózgu i tworzyć złogi zwane fachowo płytkami amyloidowymi, które są charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Nagromadzenie toksycznych płytek amyloidowych może prowadzić do śmierci neuronów oraz postępujących objawów choroby⁴,¹¹.

Większość przypadków Parkinsona pojawia się „sporadycznie” co oznacza tyle, że choroba nie została odziedziczona genetycznie, a wystąpienie choroby jest efektem nowych mutacji genowych połączonych ze szkodliwym wpływem środowiska na organizm. Obecnie zidentyfikowano przynajmniej 6 genów powiązanych z chorobą Parkinsona: SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN, PINK1 i DJ-1. Ponownie weźmy pod uwagę ten pierwszy, dla przykładu. SNCA jest genem, który koduje białko α–synukleinę. Mutacje w tym genie mogą zwiększać ryzyko wystąpienia choroby i prowadzić do zaburzeń w strukturze powstającego białka. Inne mutacje przyśpieszają pojawienie się choroby, dając pierwsze oznaki przed 50 rokiem życia, co (podobnie jak w chorobie Alzheimera) zostało zakwalifikowane jako choroba o tzw. „wczesnym początku”. Występują też takie mutacje, które powodują znacznie poważniejsze objawy niż w standardowym przebiegu choroby, lub takie, które sprawiają, że objawy są mniej dotkliwe. Aby wszystko łączyło się w całość, warto wspomnieć, że trzy ostatnie z wymienionych genów (PRKN, PINK1, DJ-1) są zaangażowane w utrzymanie prawidłowej pracy mitochondriów³.

W ostatnich latach naukowcy zajmujący się zaburzeniami neurodegeneracyjnymi wzięli sobie za cel identyfikację czynników i procesów, które te zaburzenia wywołują. I jak widać, udało im się! Wygenerowane zostały olbrzymie ilości informacji, które dotyczą zidentyfikowanych źródeł choroby na poziomie molekularnym i genetycznym. Aby w pełni zrozumieć przyczynę pojawienia się schorzeń neurodegeneracyjnych musielibyśmy poświęcić bardzo dużo czasu, bo samo przeczytanie większości istotnych publikacji naukowych w tym temacie zajęłoby nam ładnych kilka lat. Sądzę jednak, że już teraz możemy śmiało przyznać, że analiza genomu, genów i mutacji powinna stać się standardem w codziennej praktyce medycznej. Tym bardziej, że na horyzoncie możliwości terapeutycznych wyłania się nowa dziedzina nauki z pogranicza farmakologii i genetyki, o wdzięcznej nazwie „farmakogenetyka’³. Lepsze zrozumienie przyczyn opisywanych chorób staje się podstawą do terapii celowanej, w której stosowany lek działa na zidentyfikowany, uszkodzony mechanizm molekularny. Tym samym, farmakogenetyka umożliwia dobieranie terapii indywidualnie do konkretnego pacjenta w zależności od zidentyfikowanych, uszkodzonych genów³.

Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych ukierunkowanych przeciwko chorobom neurodegeneracyjnym, których wykaz prowadzi biblioteka medyczna Stanów Zjednoczonych (clinicaltrials.gov; U. S. National Library of Medicine). Jedno z ciekawszych badań klinicznych ostatnich lat miało za zadanie pomóc we wczesnej diagnostyce osób cierpiących na chorobę Parkinsona dzięki analizie genetycznej połączonej z analizą drżenia ciała, wykrywanego za pomocą specjalnego zegarka, który zebrane informacje przesyła do aplikacji w telefonie (numer identyfikacyjny: NCT02668835).

Z jednej strony więc powinniśmy być świadomi istnienia chorób neurodegeneracyjnych i tego, jak straszne i nieodwracalne zmiany powodują w organizmie pacjentów, jednak z drugiej strony postęp naukowy pozwala z optymizmem patrzeć w przyszłość. Ze względu na ogromne zainteresowanie naukowców oraz lekarzy tematem chorób neurodegeneracyjnych, w badaniach z tej dziedziny można zauważyć efekt kuli śnieżnej. Wiemy co raz więcej i więcej. Jeśli pozyskaną wiedzę będziemy potrafili skutecznie przełożyć na działania związane z wczesną diagnostyką, leczeniem i zapobieganiem, ograniczenie rozwoju chorób neurodegeneracyjnych na świecie stanie się wysoce prawdopodobne.

[1] Komórki tkanki nerwowej: komórki nerwowe- neurony (z osłonką mielinową lub bez) oraz komórki glejowe pełniące funkcje pomocnicze i ochronne do których zalicza się: oligodendrocyty, komórki progenitorowe oligodendrocytów, astrocyty i mikroglej¹³

[2] Encyklopedia PWN – agregacja białek: nieswoiste łączenie się białek w bezpostaciowe skupienia (agregaty) lub włókienka (amyloid)

[3] Encyklopedia PWN- organelle: aktywne metabolicznie składniki komórki o specyficznej budowie i funkcji, takie jak: jądro komórkowe, mitochondira, plastydy, aparat Golgiego, rybosomy i inne.