Choroby mitochondrialne:
nie zawsze winna jest matka!

avatar
Dr Magdalena Kaliszewska 30 Gru, 4 minut czytania

 

Mitochondria są obecne we wszystkich typach komórek zwierzęcych, z wyjątkiem dojrzałych erytrocytów ssaków. Najważniejszą ich rolą jest produkcja ATP na drodze fosforylacji oksydacyjnej. Oprócz tego, uczestniczą one w wielu ważnych dla komórki procesach, takich jak synteza centrów żelazowo-siarkowych, utrzymanie homeostazy Ca2+, utlenianie kwasów tłuszczowych czy apoptoza. Z około 1000-1500 białek niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania mitochondriów prawie wszystkie kodowane są przez genom jądrowy, syntetyzowane na terenie cytoplazmy i następnie transportowane do wnętrza organellum. Tylko niewielka część genów jest zlokalizowana na terenie mitochondrium w postaci mitochondrialnego DNA (mtDNA).

Ludzki mitochondrialny DNA to dwuniciowa, kolista cząsteczka wielkości 16,5 tysiąca par zasad. Zawiera on geny dla 2 rRNA wchodzących w skład rybosomów oraz 22 rodzajów tRNA, które uczestniczą w translacji 13 podjednostek systemu fosforylacji oksydacyjnej kodowanych w mtDNA. Bardzo ważną cechą ludzkiego genomu mitochondrialnego jest niezwykle zwarta budowa i brak intronów. Główny region niekodujący ma długość około 1000 par zasad i zawiera miejsce domniemanego startu replikacji, miejsca inicjacji transkrypcji oraz sekwencje regulatorowe.

Mitochondrialny DNA dziedziczony jest w linii matczynej. Po zapłodnieniu zarodek otrzymuje mtDNA, który znajdował się w oocycie. Mitochondria i ich genomy, które dostały się do zygoty wraz z plemnikiem, są niszczone w trakcie kilku pierwszych podziałów (patrz inny artykuł tego wydania: „Mamo, dałaś mi coś, czego tata nigdy nie mógł – czyli o mitochondrialnym DNA i jego dziedziczeniu”).

W przeciwieństwie do DNA jądrowego, u ludzi w jednej komórce znajdują się setki, a nawet tysiące kopii mitochondrialnego DNA. Na ogół wszystkie cząsteczki mtDNA danej osoby mają taką samą sekwencję (homoplazmia). Czasami powstające spontanicznie zmiany sekwencji mogą być utrzymywane lub powielane i współwystępują z niezmienionym mtDNA. Stan ten nazywamy heteroplazmią.

Termin „choroba mitochondrialna” został wprowadzony na przełomie lat 60- i 70-tych XX wieku i stosowany jest w odniesieniu do zaburzeń wynikających z nieprawidłowego funkcjonowania łańcucha oddechowego i niedostatecznej produkcji ATP w szlaku fosforylacji oksydacyjnej. Te zwykle wielonarządowe choroby mają najprawdopodobniej podłoże genetyczne.

Po raz pierwszy objawy choroby mitochondrialnej opisał już w 1871 roku niemiecki okulista Teodor Leber. W czterech niespokrewnionych ze sobą rodzinach, głównie u młodych mężczyzn, obserwował nagłą i bezbolesną utratę widzenia centralnego. Dopiero 100 lat później, w 1972 roku stwierdzono, że choroba ta dziedziczona jest w linii matczynej, a w 1988 roku po raz pierwszy zidentyfikowano jedną z mutacji mtDNA będących jej przyczyną. Na cześć odkrywcy chorobę ta nazwano dziedziczną neuropatią wzrokową Lebera (ang. Leber hereditary optic neuropathy, LHON).

Dalsze poszukiwania mutacji mtDNA doprowadziły do identyfikacji podłoża molekularnego wielu chorób, których przyczyna była dotychczas nieznana. Stwierdzono również, że zanim zmiany w genomie mitochondrialnym spowodują wystąpienie objawów chorobowych, udział zmienionego mtDNA w puli wszystkich cząsteczek mtDNA musi przekroczyć tzw. wartość progową, czyli pewien określony poziom, specyficzny dla danej tkanki i mutacji.

W 2000 roku udowodniono, że również zmiany sekwencji jądrowego DNA mogą prowadzić do rozwoju chorób mitochondrialnych. Obecnie wiadomo, że przyczyną chorób mitochondrialnych mogą być mutacje w mitochondrialnym lub jądrowym DNA zlokalizowane w genach kodujących na przykład podjednostki kompleksów łańcucha oddechowego. Ponadto, mutacje genów jądrowych, w których zapisana jest informacja o budowie białek niezbędnych do powielania i utrzymania genomu mitochondrialnego, mogą być przyczyną wtórnych defektów mtDNA, przede wszystkim delecji i deplecji (spadku liczby kopii mtDNA).

W czasie podziału mitochondria i ich genomy losowo segregują do komórek potomnych. Tłumaczy to, dlaczego czasem obserwuje się bardzo dużą różnicę heteroplazmii między komórkami, a nawet poszczególnymi tkankami. Z tego powodu, ta sama mutacja mtDNA może powodować różne choroby. Tylko jedna mutacja punktowa m.3243A>G może być przyczyną wielu zaburzeń, od łagodnych jak migreny, przez cukrzycę, głuchotę czy choroby nerek, aż po bardzo poważne dysfunkcje układu nerwowego i mięśniowego prowadzące do przedwczesnej śmierci. Również ta sama choroba może być spowodowana różnymi mutacjami mtDNA. Trzy mutacje, m.3460G>A, m.41611778G>A i m.14484T>C zlokalizowane w mitochondrialnych genach kodujących podjednostki kompleksu I łańcucha oddechowego, odpowiadają za 95% przypadków LHON na świecie, a do tej pory opisano ponad 30 zmian sekwencji mtDNA powiązanych z tą jednostką chorobową.

Podobne objawy mogą wynikać nie tylko z obecności różnych mutacji w mtDNA, ale także jądrowym DNA. Zanik nerwu wzrokowego typu Kjera może być spowodowany obecnością mutacji w jądrowym genie OPA1, kodującym mitochondrialne białko o tej samej nazwie, i dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Objawy, takie jak bezbolesna utrata widzenia centralnego, są bardzo podobne do tych obserwowanych w LHON.

Nie tylko podłoże molekularne, ale także wiek zachorowania i stopień nasilenia objawów jest bardzo zróżnicowany, co dodatkowo utrudnia wykrywanie i diagnostykę chorób mitochondrialnych. Pierwsze objawy niektórych z nich widoczne są tuż po urodzeniu, w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie. Inne z kolei mogą rozwinąć się dopiero u dorosłych, nawet w 6 czy 7 dekadzie życia. Z reguły choroby o wczesnym początku mają poważniejszy przebieg i często prowadzą do przedwczesnej śmierci. Z drugiej strony, objawy chorób o późnym początku są na ogół łagodniejsze i nie wpływają znacząco na długość życia chorego.

Według danych z amerykańskich ośrodków referencyjnych około 75-90% pacjentów z chorobą mitochondrialną ma mutacje w jądrowym DNA, które są na ogół dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Zdarzają się przypadki, w których mutacja w jądrowym DNA ma charakter dominujący lub jest sprzężona z chromosomem X. Tylko u około 10-25% pacjentów analiza rodowodu wskazuje na dziedziczenie w linii matczynej lub zidentyfikowano u nich mutacje mtDNA. Poważne zaburzenia pracy mitochondriów mogą również być spowodowane przez spontanicznie powstające zmiany sekwencji mtDNA.

Choroby mitochondrialne zwykło się traktować jako niezwykle rzadkie. Wbrew powszechnej opinii wszystkie choroby mitochondrialne, spowodowane mutacjami zarówno w DNA mitochondrialnym jak i jądrowym, należą do najczęstszych dziedzicznych zaburzeń neurologicznych. Jednak ze względu na silne zróżnicowanie objawów klinicznych jak i podłoża genetycznego, poszczególne zespoły chorobowe są faktycznie rzadkie. Oszacowana częstość chorób mitochondrialnych 1:8000 jest taka sama jak fenyloketonurii, której obecność u noworodków rutynowo sprawdza się testem przesiewowym. Zespoły mitochondrialne są dwukrotnie częstsze niż choroba Huntingtona i równie częste co rdzeniowy zanik mięśni, których podłoże molekularne jest dobrze poznane, a diagnostyka i terapia dostępna lub prace nad nią trwają.

Tło genetyczne, nawyki żywieniowe, a nawet nieznane czynniki środowiskowe mogą wypływać na manifestację choroby mitochondrialnej. Powoduje to, że dane kliniczne sugerujące nieprawidłową pracę mitochondriów powinny być potwierdzone badaniami biochemicznymi i genetycznymi.

 

  1. Spinazzola A., Zeviani M. (2007) “Disorders of nuclear-mitochondrial intergenomic communication.” Biosci Rep 27, no. 1-3: 39-51.
  2. Piotrowska A., Korwin M., Bartnik E., Tońska K. (2015) “Leber hereditary optic neuropathy – historical report in comparison with the current knowledge”. Gene 15;555(1):41-9
  3. Kaukonen J.,  Tiranti J., Kyttälä A., Zeviani M., Comi G., Keränen S., Peltonen L., Suomalainen A. (2000) “Role of adenine nucleotide translocator 1 in mtDNA maintenance”. Science 289(5480):782-5
  4. Chinnery P., Hudson G. (2013) “Mitochondrial genetics.” Br Med Bull 106: 135-59.
  5. Gorman G., Schaefer A., Ng Y., Gomez N., Blakely E., Alston C., Feeney C., Horvath R., Yu-Wai-Man P., Chinnery P., Taylor R., Turnbull D., McFarland R. (2015) “Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease.” Ann Neurol 77, no. 5: 753-9.

 

Podziel się: