/

Choroby epigenetyczne

avatar
Katarzyna Ziaja 29 Cze, 6 minut czytania

Postęp badań nad mechanizmami dziedziczenia pozwolił na poznanie alternatywnych „nośników” informacji genetycznej. Jednym z nich jest dziedziczenie epigenetyczne, które odbywa się niezależnie od zmian w sekwencji nukleotydów w DNA. Dziedziczenie epigenetyczne odgrywa dużą rolę m.in. w regulacji ekspresji genów. Zmiany epigenetyczne mogą aktywować lub wyłączać określone geny, jak również precyzować, które białka będą transkrybowane. Warto wspomnieć, że badania nad dziedziczeniem epigenetycznym otworzyły również drogę do opracowania terapii genowych polegających np. na wyciszaniu funkcji zmutowanych genów.

Regulacja epigenetyczna przebiega wielostopniowo, a na każdym z jej etapów może być modyfikowana. Jest ona zależna od czynników środowiskowych jak np. nieprawidłowa podaż folianów u kobiet w ciąży [1]. Opisano kilka mechanizmów dziedziczenia epigenetycznego, których skutkiem jest modyfikacja ekspresji genów, a zaliczamy do nich: metylację DNA, modyfikację białek histonowych [1] oraz wyciszanie genów [2] czy działanie prionów [3].

 

Metylacja DNA

Metylacja kwasu deoksyrybonukleinowego polega na przyłączaniu do niego grupy metylowej. Z procesem tym związane jest zjawisko piętnowania rodzicielskiego, co odzwierciedla się w aktywowaniu lub wyciszaniu określonych genów, w zależności od tego, czy były odziedziczone od matki, czy od ojca. Przykładowymi chorobami związanymi z metylacją DNA są:

  • zespół Angelmana

Zespół Angelmana (ang. Angelman syndrome, AS, ORPHA:72; OMIM: 105830) to rzadko występujące zaburzenie neurogenetyczne. Jego najczęstszą przyczyną jest delecja 15q11-q13, a następnie jednorodzicielska disomia chromosomu 15 (dziedziczenie dwóch chromosomów 15 od ojca) czy nieprawidłowy imprinting [4]. Osoby chore nie dziedziczą aktywnej matczynej kopii genu UBE3A (ang. ubiquitin protein ligase E3A – ligaza ubikwityny E3). Gen UBE3A podlega zjawisku imprintingu genomowego, z dominującą transkrypcją matczynego allelu w mózgu. Nieprawidłowy imprinting może być spowodowany metylacją DNA lub mikrodelecją w centrum piętnowania [5]. Zespół Angelmana rzadko bywa spowodowany translokacją, mutacją lub zmianą DNA, która kontroluje aktywację genu UBE3A. Należy też pamiętać, że u około 10-15% pacjentów z zespołem Angelmana, jego przyczyny pozostają niezidentyfikowane [6].

AS charakteryzuje się niepełnosprawnością intelektualną, niezbornością ruchową, aktywnością napadową, nieprawidłowymi zmianami w EEG, a także atakami nieadekwatnego śmiechu [4][7]. Obserwowane są również cechy dysmorficzne twarzy określane jako twarz Angelmana: ciągłe wystawianie języka, postępujący prognatyzm, szeroko rozstawione, starte zęby, niedorozwój centralnej części twarzy, hiperterolyzm oczny i głęboko osadzone oczy. Dzieci mają delikatne rysy twarzy, a także hipopigmentację tęczówek, skóry i włosów. „Uśmiechnięta twarz” oraz współwystępowanie ataksji ruchowej wpłynęły na określenie dzieci przez Harry’ego Angelmana jako „dzieci marionetki” [8]. Zespół Angelmana oraz zespół Pradera-Williego określane są mianem zespołów siostrzanych, gdyż powstają w wyniku częściowej delecji ramienia długiego chromosomu 15 [5].

  • zespół Beckwitha-Wiedemanna

Zespół Beckwitha-Wiedemanna (ang. Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS; ORPHA: 116; OMIM: 130650) dotyczy 1-5:10 000 osób. Jest spowodowanymi różnymi zmianami genetycznymi i epigenetycznymi, które deregulują kilka napiętnowanych genów, znajdujących się na chromosomie 11. Najczęściej przyczyną BWS jest mikrodelecja 11p15.5 [9]. Geny napiętnowane są zlokalizowane w dwóch domenach: ICR1 i ICR2. Zaburzenia obserwowane w BWS obejmują hipermetylację ICR1 oraz hipometylację ICR2, a także ojcowską disomię jednorodzicielską, delecje, duplikacje, translokacje, inwersje w 11p15 i mutacje punktowe CDKN1 [10]. Zespół może być spowodowany mutacjami KIP2, CDKN1C, NSD1, a także mikrodelecjami w rejonie metylacji H19 (brak imprintingu genu IGF2)[10]. Obserwuje się wtedy nadmierną ekspresję genu IGF2. Na metylację IGF2 u płodu może wpływać otyłość rodzicielska, korelując także z masą urodzeniową dziecka i zespołem metabolicznym rozwijającym się w późniejszym życiu [11][12].

W zespole Beckwitha-Wiedemanna obserwuje się hipertrofię płodu oraz gigantyzm noworodkowy. Występują również wady ścian brzucha (omphalocele, przepuklina pępkowa), makroglosja oraz zwiększone ryzyko powstawania nowotworów [10]. U niektórych pojawia się asymetria ciała (hemihiperplazja), wisceromegalia oraz dołki przeduszne [13]. U około połowy przypadków BWS stwierdzana jest hipoglikemia spowodowana hiperinsulinizmem, bez określonej podstawowej wady komórek β[14].

  • zespół Pradera-Williego

Zespół Pradera-Williego (ang. Prader-Willi syndrome, PWS; ORPHA: 739; OMIM: 176270615547) występuje z rozpowszechnieniem 1 : 15 000 – 30 000 urodzeń. Jest heterogenny genetycznie i klinicznie. Najczęstszą przyczyną PWS jest ojcowska delecja 15q11-q13, a następnie disomia matczyna chromosomu 15. Bardzo rzadko zespół jest spowodowany wadami imprintingu w tym samym regionie [15]. Region ten obejmuje napiętnowane geny: SNRPN, NDN, MKRN3, NPAP1, MAGEL2 oraz kilka skupisk genów kodujących małe jąderkowe RNA (snoRNAs) oraz geny o normalnej biallelicznej ekspresji [5][16]. Ekspresja drugiej kopii wspomnianych wcześniej genów pochodzących od matki,  ulega wyciszeniu poprzez metylację DNA w odcinku zawierającym ich promotory lub początkowe eksony [5]. Centrum piętnowania dla zespołu Pradera-Williego jest istotnym rejonem chromosomu 15, obejmującym promotor i pierwszy ekson SNRPN. Na chromosomie 15 pochodzącym od ojca, region ten jest wolny od metylacji i pełni funkcję wzmacniacza, a także aktywatora ekspresji genów znajdujących się dalej. Mikrodelecja tego miejsca oraz epimutacje, powodujące metylację DNA będą skutkowały brakiem ekspresji genów znajdujących się w tym rejonie oraz wystąpieniem PWS. Na chromosomie 15 pochodzącym od matki, region ten ulega metylacji, dlatego też występuje brak ekspresji genów [5].

Zespół Pradera-Williego określany jest jako „choroba wilczego głodu”, pomimo, że na początku u noworodków obserwuje się trudności w karmieniu z powodu hipotonii mięśniowej. W przebiegu zespołu obserwuje się zaburzenia neurorozwojowe, nieprawidłowości podwzgórzowo-przysadkowe, niskie napięcie mieśni oraz niedobory żywieniowe. Po okresie noworodkowym obserwuje się nadmierny przyrost masy ciała z hiperfagią, co stwarza bardzo duże ryzyko ciężkiej otyłości w dzieciństwie i dorosłości. Ponadto pojawiają się trudności w uczeniu się, deficyty umiejętności społecznych oraz problemy behawioralne i psychiatryczne [15]. Nasilenie objawów PWS jest zależne od rozmiarów delecji. Jeśli do delecji doszło w odcinku chromosomu 15. pomiędzy 1. a 3. punktem przerwania, objawy są bardziej zaawansowane niż u pacjentów z utratą materiału genetycznego między 2. a 3. punktem przerwania [5].

  • zespół Silvera-Russella

Zespół Silvera-Russella (ang. Silver-Russell syndrome, SRS; ORPHA: 813; OMIM: 180860, 312780, 616489) dotyczy 1-30: 100 000 osób [17]. Jest genetycznie heterogennym zespołem wad wrodzonych spowodowanym hipometylacją regionu kontroli piętnowania ICR1 (ang. H19/IGF2-imprinting control region) na chromosomie 11: 11p15.5 lub matczyną jednorodzicielską disomią chromosomu 7 (mUPD7). W zespole Silvera-Russella częściej notowana jest hipometylacja ICR1. U 40% pacjentów genetyczna przyczyna zespołu pozostaje niezidentyfikowana. Metylacja IRC1 powinna zachodzić wyłącznie na chromosomie ojcowskim, a wpływa ona na aktywność dwóch genów: H19 z ekspresją matczyną i IGF2 z ekspresją ojcowską [18][19]. W warunkach normalnych H19 jest aktywny prawie wyłącznie z chromosomu dziedziczonego od matki, natomiast IGF2 z chromosomu od ojca. W przypadku zespołu Silvera-Russella oba geny są aktywne z chromosomów matczynych [17].

Zespół Silvera-Russella charakteryzuje się wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu płodu, słabym wzrastaniem po urodzeniu, niskorosłością, makrocefalią, trójkątną twarzą, wydatnym czołem (widocznym z profilu bocznego), asymetrią ciała oraz trudnościami w karmieniu. Można też zaobserwować niebieskie zabarwienie twardówek oczu. U większości dzieci stwierdza się normalny poziom inteligencji, jednakże występują opóźnienia rozwoju ruchowego i/lub mowy [17[[18][19].

 

Modyfikacja białek histonowych

Zmiany epigenetyczne białek histonowych są złożone i mogą obejmować wiele procesów, takich jak acetylacja, metylacja, fosforylacja, ubikwitynacja oraz koniugacja z białkami SUMO ang. small ubiquitin-likemodifier. Zmiany te polegają na przyłączeniu do histonów grup acetylowych, metylowych, fosforanowych, ubikwityny lub też białka SUMO i innych, w zależności od rodzaju procesu [20]. Modyfikacje białek histonowych są odpowiedzialne za niektóre choroby nowotworowe czy neurodegeneracyjne.

Mechanizm transformacji nowotworowej o podłożu epigenetycznym związany jest m.in. ze zmianami metylacji poszczególnych onkogenów, genów supresorowych, jak również z potranslacyjnymi modyfikacjami białek histonowych, które doprowadzają do zmian w budowie chromatyny. Wspomniane wcześniej modyfikacje mogą wpływać na kondensację chromatyny oraz na białka i kompleksy enzymatyczne decydujące o dostępności DNA, co z kolei zmienia upakowanie, replikację, rekombinację, procesy naprawy oraz ekspresję DNA [20]. W modulacji ekspresji genów predysponujących do rozwoju nowotworów, dużą rolę odgrywa wyciszanie genów przez siRNA oraz miRNA. Dzięki nowoczesnym technologiom wykrywania zmian epigenetycznych, istnieje duża szansa na odkrycie biomarkerów dla nowotworów, wykrywalnych we wczesnym etapie ich rozwoju. Ponadto poznanie mechanizmów epigenetycznych w etiologii nowotworzenia, może przyczynić się do opracowania skutecznych metod ich leczenia [21]. Podobne nadzieje pokłada się również w aspekcie biomarkerów i strategii leczenia dla chorych na cukrzycę [20].

Epigenetyczne podłoże zaobserwowano również w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, co może stwarzać lepsze prognozy dla leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, czy też choroby Huntingtona (rola inhibitorów deacylaz histonowych) [22].

 

Epigenetyczna regulacja ekspresji genów za pośrednictwem RNA

Geny mogą zostać wyłączone za pomocą RNA w postaci antysensownych transkryptów, niekodującego RNA lub też RNA interferującego. RNA może wpływać na ekspresję genów poprzez tworzenie heterochromatyny lub też przyczyniać się do modyfikacji histonów oraz metylacji DNA [23]. Przykładowym sposobem regulacji genów za pośrednictwem RNA, jest projekt terapii genowej dla Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, która w zamierzeniu teoretycznym ma wyciszanie zmutowanego genu ACVR1 za pomocą siRNA [24].

 

Bibliografia

 

  1. Seremak-Mrozikiewicz A. Mechanizmy modulacji epigenetycznej w procesie programowania wewnątrzmacicznego. Gin. Perinat. Prakt. 2016; 1, 2: 66–72
  2. Piletič K., Kunej T.. MicroRNA Epigenetic Signatures in Human Disease. Archives of Toxicology. 2016; 90, 2405–2419
  3. Manjrekar J.. Epigenetic Inheritance, Prions and Evolution. Journal of Genetics. 2017; 96 (3), s. 445–456
  4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=72 Dostęp z dn. 10.06.2020
  5. Leśniak W. Choroby rzadkie o podłożu epigenetycznym. Postępy Biochemii 64 (4) 2018; 330-337
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome#genes Dostęp z dn. 10.06.2020
  7. Lalande M, Calciano MA. Molecular epigenetics of Angelman syndrome. Cell Mol Life Sci. 2007;64(7-8):947‐960
  8. Angelman H. “Puppet children”. A report of three cases. Developmental Medicine and Child Neurology, Oxford. 7, s. 681-688, 1965
  9. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=260&Krankheitsname=Beckwith-Wiedemann-Syndrom&search=Disease_Search_Simple&title=Beckwith-Wiedemann-Syndrom Dostęp z dn. 10.06.2020
  10. Jurkiewicz D. Krajewska-Walasek A. Udział epigenetycznych i genetycznych defektów regionu 11p15 w etiologii zespołu Beckwitha i Wiedemanna. Pediatria Polska Volume 89, Issue 6, November–December 2014, Pages 444-448
  11. Tzika E. Dreker T. Imhof A. Epigenetics and Metabolism in Health and Disease. Front. Genet., 18 September 2018 | https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00361
  12. Soubry, A., Schildkraut, J. M., Murtha, A., Wang, F., Huang, Z., Bernal, A., et al. (2013). Paternal obesity is associated with IGF2hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort. BMC Med. 11:29. doi: 10.1186/1741-7015-11-29
  13. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/beckwith-wiedemann-syndrome Dostęp z dn. 12.06.2020
  14. Adachi, H., Takahashi, I., Higashimoto, K., Tsuchida, S., Noguchi, A., Tamura, H., et al. (2013). Congenital hyperinsulinism in an infant with paternal uniparental disomy on chromosome 11p15: few clinical features suggestive of Beckwith-Wiedemann syndrome. Endocr. J. 60, 403–408. doi: 10.1507/endocrj.EJ12-0242
  15. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=739&lng=EN Dostęp z dn. 12.06.2020
  16. Cheon CK (2016). Genetics of Prader-Willi syndrome and Prader-Will- -Like syndrome. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2: 126-135
  17. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/russell-silver-syndrome#statistics Dostęp z dn. 13.06.2020
  18. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=584&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Silver-Russell-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Silver-Russell-syndrome&title=Silver-Russell%20syndrome&search=Disease_Search_Simple Dostęp z dn. 13.06.2020
  19. https://rarediseases.org/rare-diseases/russell-silver-syndrome/ Dostęp z dn. 13.06.2020
  20. Anna Rorbach-Dolata, Adriana Kubis, Agnieszka Piwowar. Modyfikacje epigenetyczne – ważny mechanizm w zaburzeniach cukrzycy. Postepy Hig Med Dosw (online), 2017; 71: 960-974e-ISSN 1732-2693
  21. Marta Poczęta, Ewa Nowak, Dominik Bieg, Ilona Bednarek. Modyfikacje epigenetyczne a ekspresja genów w nowotworzeniu. Ann. Acad. Med. Siles. (online) 2018; 72: 80–89 eISSN 1734-025X
  22. Gruber B. Epigenetics and etiology of neurodegenerative disease. Postepy Hig Med Dosw 2011; 65 : 542-551
  23. Egger, G., et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 429, 457–463 (2004) doi:10.1038/nature02625
  24. Kaplan FS, Shore EM. SIRNA-based therapy of Fibrodyplasia Ossificans Progressiva (FOP). 2014: https://patentimages.storage.googleapis.com/46/b4/fd/d18f7e2c31f96b/US8859752.pdf Dostęp z dn. 15.06.2020

 

Podziel się: