Choroba Huntingtona (z ang. Huntington’s disease, HD) to dziedziczone w sposób autosomalny dominujący schorzenie spowodowane wystąpieniem mutacji w genie HTT. Należy ona do grupy schorzeń nazywanych chorobami poliglutaminowymi, do których, oprócz HD, należą także m.in. niektóre rodzaje ataksji móżdżkowo- rdzeniowych. Objawy choroby obejmują całe spektrum różnorakich zaburzeń neurologicznych w tym m.in. ruchy pląsawicze. Z uwagi na jej dość częste (jak na choroby genetyczne) występowanie jest to schorzenie poddawane wielu wnikliwym badaniom, do których należą także próby kliniczne różnorakich preparatów, których zadaniem jest wyleczenie Pacjentów lub przynajmniej opóźnienie wystąpienia objawów, czy też zminimalizowanie ich nasilenia.

O co chodzi w dziedziczeniu choroby Huntingtona?

Wspomniałem już, że HD jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, iż wystarczy tylko jeden allel (z dwóch) na którym obecny jest gen HTT z mutacją, aby choroba wystąpiła. Bardzo ciekawe jest to, co tak naprawdę jest „zepsute” w genie HTT. Zawiera on w swojej sekwencji obszar, w którym znajdują się powtórzone trójki nukleotydów, czyli najmniejszych składowych DNA. Trójki te (CAG) kodują glutaminę, która jest jednym z podstawowych aminokwasów budujących białka. W prawidłowym genie takich powtórzonych trójek powinno być od 10 do 26. Niestety, w przypadku, gdy pojawia się ich więcej niż 36, to dochodzi do rozwinięcia się pełnoobjawowej choroby Huntingtona. Co jednak z liczbą powtórzeń CAG pomiędzy 27 a 34? Jest to tak zwany wariant pośredni genu HTT, który niekoniecznie będzie skutkował rozwinięciem się choroby, ale zwiększa ryzyko jej powstania u potomstwa [1].

Huntingtyna jest jak się okazuje bardzo istotnym białkiem występującym w neuronach. Jej głównym zadaniem jest zapewnienie transportu różnego rodzaju substancji w neuronach. Huntingtyna jest także udział w metabolizmie żelaza a także ma istotne znaczenie w rozwoju układu nerwowego. Nieprawidłowa wersja białka, powstająca u osób chorych na HD wykazuje tendencję do tworzenia agregatów wewnątrzkomórkowych, które prowadzą do degeneracji neuronów. Jest to jeden z najważniejszych czynników biorących udział w patagonezjie tej choroby [1]

Fenomenem biologicznym związanym z HD jest zjawisko antycypacji. Jest to zjawisko, podczas którego wraz z kolejnymi pokoleniami rośnie liczba powtórzeń CAG w genie HTT. Jest to spowodowane w dużej mierze tzw. ślizganiem się polimerazy. Polimeraza to enzym, którego zadaniem jest powielanie nici DNA. Niestety w przypadku ciągów powtórzeń enzym ten dokonuje błędów z większą częstotliwością, które nie zawsze są korygowane. Powoduje to wystąpienie kolejnej zależności w chorobie Huntingtona: mianowicie, im większa jest liczba powtórzeń CAG w genie HTT, tym szybciej wystąpią pierwsze objawy [2]. Samo schorzenie praktycznie nie pojawia się w sposób de novo, spontanicznie, czyli w ramach mutacji, która nie była obecna u rodziców dziecka [3].

Jak objawia się choroba Huntingtona

Najczęstszym objawem, który kojarzony jest z chorobą Huntingtona, jest pląsawica, czyli mimowolne ruchy kończyn Pacjenta. Poprzednia nazwa choroby – Pląsawica Huntingtona – wzięła właśnie nazwę od tego objawu. Inne dolegliwości z którymi muszą mierzyć się chorzy obejmują m.in. charakterystyczne grymasy twarzy, warg oraz języka. Pacjenci posługują się bełkotliwą i niezrozumiałą mową, a także popadają w depresję oraz apatię (patrz przypis 1). Charakterystyczną cechą Pacjentów z chorobą Huntingtona jest także obecność znaczącej demencji (często już w młodym wieku) [4]. Objawy nasilają się wraz z upływem czasu, przez co chorobę dzieli się na kilka okresów rozwoju klinicznego: przedobjawowy, prodromalny (pojawiają się pierwsze subtelne objawy), wczesny (następują trudności w wykonywaniu podstawowych czynności), postępujący (progresja choroby połączona z dramatycznym obniżeniem jakości życia) oraz zaawansowany (w pełni rozwinięta choroba). Statystycznie od momentu pojawienia się pierwszych symptomów do zgonu mija zazwyczaj około 20 lat [5].

Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj pomiędzy 33 a 44 rokiem życia. W przypadku, gdy Pacjent posiada bardzo dużą liczbę powtórzeń CAG (ponad 60) to objawy najprawdopodobniej wystąpią już przed 21 urodzinami takie osoby. Jest to tak zwany wariant juwenilny choroby Huntingtona.

Czy HD jest wyleczalne?

Na ten moment jest to niestety niemożliwe. Istnieją obecnie leki dedykowane wyłącznie HD. Są to jednak preparaty mające łagodzić objawy (w szczególności ruchy pląsawicze), a nie powodujące wyleczenie chorych. Na szczęście jednak naukowcy cały czas intensywnie pracują nad stworzeniem efektywnego leku. Do niedawna najbardziej zaawansowane prace toczyły się nad wykorzystaniem oligonukletydów antysensowych (z ang. antisense oligonucleotides, ASO). Są to jednoniciowe analogi DNA o długości kilkunastu nukleotydów (16-22), które poprzez połączenie się z odpowiadającą im sekwencją pre-mRNA (patrz przypis 2) komórek powodują degradację powstającego RNA i przez to brak powstawania toksycznego białka huntingtyny produkowanego z wadliwego allelu genu HTT. Podejście to jest tak zwaną strategią nie-alleloselektywną. Oznacza to, że cząsteczka ASO powoduje brak powstawania zarówno prawidłowego białka (z prawidłowego allelu) jak i nieprawidłowego białka (z nieprawidłowego allelu). Próby kliniczne I fazy cząsteczki ASO, prowadzone przez firmę Roche, niestety zakończyły się niepowodzeniem [1].

Nie oznacza to jednak zatrzymania prac nad leczeniem. W kolejce do badań klinicznych czekają już preparaty opracowane przez inne firmy. Jedną z nich jest także terapia oparta na ASO, jednak działająca w systemie allelo-selektywnym. Oznacza to, że wyciszana jest ekspresja (patrz przypis 3) tylko nieprawidłowego allelu, podczas gdy na matrycy normalnego allelu powstaje prawidłowa wersja białka. Inne badane możliwości terapeutyczne obejmują m.in. zastosowanie zjawiska interferencji RNA (z ang. RNA interference, RNAi). W takim systemie wykorzystuje się przyłączenie oligonukletodu RNA do dojrzałego mRNA, co poprzez skomplikowaną maszynerię molekularną prowadzi do zatrzymania ekspresji tego konkretnego mRNA [1].

Podsumowanie

Rozwój wiedzy na temat choroby Huntingtona jest niesamowicie szybki. Co miesiąc pojawiają się nowe publikacje dotyczące nowych metod terapeutycznych lub pozwalających nam na lepsze zrozumienie molekularnych podstaw tej choroby. W jednej z tego typu prac okazało się, że osoby posiadające małą liczbę powtórzeń CAG mają znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia depresji, pomimo tego, że nigdy nie zachorują na chorobę Huntingtona [6]. Najbliższe lata na pewno przyniosą nowe informacje na temat tej choroby i patologii w obrębie genu, które tę chorobę wywołują. Należy też oczekiwać, że skuteczne leczenie HD jest już niedaleko i wreszcie pozwoli na skuteczną terapię chorych na nią Pacjentów.

Przypisy:

1. Apatia to stan, który charakteryzuję się zmniejszonym odczuwaniem emocji i bodźców fizycznych
2. pre-mRNA to cząsteczka prekursorowego mRNA, które zawiera sekwencję nukleotydów potrzebną do produkcji odpowiedniego białka
3. Ekspresja to określenie zawierające w sobie transkrypcję (przepisanie DNA na mRNA) oraz translację (czyli produkcję białka na matrycy mRNA)

Bibliografia:

[1] Fiszer A, Nowak B. Strategie wyciszania ekspresji zmutowanego genu w terapii choroby Huntingtona. Postepy Biochem 2020;66:7–9. doi:10.18388/pb.2020_313.

[2] Vinay K. Patologia Robbins. 2014.

[3] Aronin N, Difiglia M. Huntingtin-lowering strategies in Huntington’s disease: Antisense oligonucleotides, small RNAs, and gene editing. Mov Disord 2014;29:1455–61. doi:10.1002/mds.26020.

[4] Young Paul A. Neuroanatomia Kliniczna. Edra Urban & Partners; 2016.

[5] Bates GP, Dorsey ER, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, et al. Huntington disease 2015:1–21. doi:10.1038/nrdp.2015.5.

[6] Gardiner SL, Van Belzen MJ, Boogaard MW, Van Roon-Mom WMC, Rozing MP, Van Hemert AM, et al. Huntingtin gene repeat size variations affect risk of lifetime depression. Transl Psychiatry 2017;7:1–8. doi:10.1038/s41398-017-0042-1.

Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG