Gdy czytamy o aktualnych przełomach w onkologii i patrzymy wstecz na ostatnie 50 lat, dostrzegamy jak niezwykle dynamiczny był rozwój tej dziedziny medycyny. Popuszczając wodze fantazji łatwo przewidzieć w jakim kierunku rozwinie się ona w niedalekiej przyszłości. Po pierwsze onkologia stanie się zdecydowanie bardziej „molekularna”. Już dziś istotniejsze dla medycyny jest to nie jak guz wygląda na oko (pod mikroskopem), ale to jak wygląda od strony molekularnej czy genetycznej.

Zastanówmy się zatem jak będziemy leczyć i diagnozować nowotwory w połowie XXI wieku?

Obecnie głównym kryterium, pod kątem, którego lekarze podejmują decyzję jak leczyć dany nowotwór, jest kryterium pochodzenia oraz lokalizacji guza. Jeżeli guz zlokalizowany jest w płucach, leczymy go tak, jak ustalono dla „nowotworów płuc”. Jeżeli jest to np. guz żołądka, leczymy go tak, jak onkolodzy ustalili w przypadku „nowotworów żołądka”. Taki schemat leczenia został opracowany na podstawie dekad doświadczeń onkologów oraz naukowców zajmujących się daną specjalnością. W przytoczonym przypadku, będą to specjaliści od „nowotworów płuc” oraz specjaliści od „nowotworów żołądka”. Tworzenie się specjalności jest naturalną cechą rodzaju ludzkiego, wkładając naszą wiedzę do odpowiednich szufladek, uzyskujemy wrażenie kontroli nad zagadnieniem. Założenia, które przyświecały naukowcom w dziedzinie onkologii miały sens i były dostosowane do naszych technicznych możliwości. Klasyfikacja pacjentów na podstawie rozpoznania mikroskopowego oraz histopatologicznego jest skuteczna i pozwala dobrać odpowiednią terapię. Niemniej jednak, rozwój technologii sekwencjonowania nowej generacji pozwolił dostrzec, że guzy z tak różnych miejsc jak: płuca i żołądek, mogą być do siebie podobne. Nie będzie to jednak podobieństwo widoczne pod mikroskopem, a podobieństwo pod względem genetycznym, które sprawia, że wiele leków onkologicznych może być z sukcesem stosowanych do leczenia nowotworów pochodzących z różnych części ciała. W schematach badań klinicznych coraz częściej pojawiają się tzw. basket trials – badania kliniczne, które opierają się na podobieństwie molekularnym i genetycznym guzów, ignorując fakt ich pochodzenia z różnych części ciała. Przewiduje się, że takich badań będzie coraz więcej. W przyszłości istotniejsze dla medycyny będzie to jak guz wygląda molekularnie a nie to jak wygląda pod mikroskopem.

Kolejnym ciekawym kierunkiem rozwoju onkologii będzie wykorzystanie sztucznej inteligencji (AI) do przewidywania najlepszego schematu leczenia. Jednym z pierwszych przykładów zastosowania AI do opracowania nowych terapii były badania Lorio i wsp. z roku 2016 opublikowane w czasopiśmie Cell. Autorzy zebrali dane molekularne z ponad 11 tysięcy guzów nowotworowych pobranych od pacjentów oraz użyli około tysiąca wyprowadzonych z podobnych guzów linii komórek nowotworowych, które hodować można in vitro na szalkach w laboratorium. Linie te traktowali stosowanymi powszechnie lekami, których łączna liczba wyniosła 265. Następnie sprawdzali w jakiej linii komórkowej konkretny lek dawał najlepsze efekty terapeutyczne. W dalszym etapie badań, przy pomocy algorytmów uczenia maszynowego, wzór molekularny guzów porównali do charakterystyki molekularnej linii komórkowych. Dzięki temu, “lecząc” linie komórkowe, stworzyli model matematyczny potrafiący przewidywać, jak najskuteczniej leczyć pacjenta. Choć na pierwszy rzut oka 11 tysięcy guzów i tysiąc linii komórkowych sprawia wrażenie dużej liczby, to w rzeczywistości jest to zdecydowanie za mało, żeby objąć cały przekrój zmian występujących w nowotworach w populacji.

Obecnie wiemy, że potrzeba znacznie większej ilości danych by poważnie myśleć o wykorzystaniu sztucznej inteligencji do przewidywania skutecznego leczenia. Jednak jako, że ilość danych przybywa w bardzo szybkim tempie, w przyszłości ich brak nie powinien stanowić problemu. Za 10-20 lat algorytmy AI będą miały wystarczającą ilość informacji, żeby “nauczyć się” dobrze leczyć ludzi. Prawdopodobnie dopuszczenie leczenia pacjentów onkologicznych z wykorzystaniem sztucznej inteligencji napotka na oczywiste bariery natury etycznej. Może również wywołać opór środowiska lekarskiego. Należy jenak pamiętać, że podobnie jak każdy nowy schemat leczenia, również i ten zanim posłuży leczeniu pacjentów, będzie musiał przejść rygorystyczne testy kliniczne.

Prawdziwą zmorą onkologii, współcześnie, jak i w przeszłości były i są przerzuty. Choć w ostatnich dekadach zrozumieliśmy w istotnym stopniu mechanizmy ich powstawania i jesteśmy nawet w stanie znaleźć w krwi pacjentów komórki powodujące przerzuty, to niestety ciągle, w wielu przypadkach, nie jesteśmy w stanie zahamować ich rozwoju. Nadzieją napawa bardzo szybki rozwój w dziedzinie modeli biologicznych przerzutów. Takimi bardzo pomocnymi modelami naukowymi, które pojawiły się stosunkowo niedawno są organoidy oraz ksenografty (nazywane często PDX – ang. patient’s derived xenograft). Organoidy, jak sama nazwa wskazuje, są „organo” podobnymi tworami, ksenografty zaś, to komórki guza ludzkiego, przeszczepione do innych organizmów, najczęściej do myszy. Przy użyciu obu modeli (organoidy, ksenografty) możemy testować dostępne terapie nowotworowe, licząc, że pomogą choremu. Co więcej, możemy wyciąć guza od pacjenta, podzielić go na kilka fragmentów i każdy z nich wszczepiać do myszy lub rozwijać z niego organoidy. Co nam to daje? Możliwość przewidywania przerzutów. Część pobranych od pacjenta komórek charakteryzujących się dużym potencjałem złośliwości może rozwinąć się w guz przerzutowy. Taki guz w warunkach laboratoryjnych możemy traktować lekami, żeby przewidzieć jakie terapeutyki będą działały u naszego pacjenta w przypadku gdy pojawią się u niego przerzuty. Brzmi futurystycznie? Może za 2 dekady w bogatych krajach będzie to standard przewidywania oraz planowania leczenia przerzutów?

Jak pisałem wcześniej obecnie mamy już narzędzia pozwalające w znacznej mierze przewidzieć rozwój choroby nowotworowej. Idąc krok dalej, dzięki rozwijającej się prężnie przez ostatnią dekadę technologii sekwencjonowania pojedynczych komórek mamy technologiczne możliwości zbadania ekspresji genów w pojedynczej komórce nowotworowej, a co za tym idzie, możemy w teorii wyizolować i zbadać w krwi obwodowej komórkę, która właśnie odłączyła się od swojego guza pierwotnego i podróżuje do miejsca docelowego, gdzie stworzy przerzut. Analizując te komórki, możemy przewidzieć ryzyko przerzutu i odpowiedzieć na pytanie jak go leczyć jeżeli się pojawi. Dodatkowo, jeżeli zbadamy guz pierwotny i zobaczymy, które komórki mają “potencjał przerzutowy” możemy zaplanować terapię tak, żeby zabijała szczególnie te komórki, które przerzuty wywołują. Technologia sekwencjonowania pojedynczej komórki otworzyła nasze oczy na złożoność i wewnętrzne zróżnicowanie w obrębie pojedynczego guza nowotworowego. Nastąpiła pewna zmiana myślenia – obecnie wykazano, że guz jest zbiorem bardzo różnych komórek, niemalże zbiorem kilku guzów w większym guzie. Skąd takie stwierdzenie? Wiemy to z badań, które pokazują, że gdy dzieli się jednego wyciętego guza i wszczepia mniejsze fragmenty do myszy, tworzą się guzy, które są czasami podobne, a czasami bardzo różne od pierwotnego guza… Stąd wniosek, że rozwinięty guz ma olbrzymi potencjał do zmian określany mianem „plastyczności”, która tak utrudnia skuteczne leczenie. Gdy badamy całego guza, analizujemy de facto w pewnym sensie uśredniony obraz wielu populacji komórek pochodzących z tego guza. W tym właśnie przypadku z pomocą przychodzi technologia sekwencjonowania pojedynczej komórki. Nie jest wykluczone, że gdy ta technologia „dojrzeje”, stanie się tańsza i bardziej dostępna to umożliwi leczeniu wielu populacji komórek nowotworowych na raz.

Istotnym aspektem rozwoju medycyny onkologicznej będzie również dostępność nowych chemioterapii, abyśmy byli w stanie dobrać prawidłowe leczenie. Pomijając postęp technologiczny, nie mniej ważnym czynnikiem, warunkującym przewidywany przełom w onkologii, jest zmiana sposobu myślenia osób zajmujących się leczeniem i planowaniem badań klinicznych. W obecnym momencie lekarze są zdecydowanie przywiązani do strategii leczenia opartej na jednym leku, w rzadkich przypadkach na dwóch. Aby w pełni wykorzystać potencjał informacji diagnostycznych dostarczonych poprzez nowe technologie trzeba by było układać skomplikowane kombinacje wielolekowe. Organizacje regulujące badania kliniczne również musiałyby otworzyć się na takie nowe schematy leczenia.

Powszechny dostęp do wczesnej diagnostyki oraz bardzo dokładne monitorowanie przebiegu leczenia mają szansę dokonać przełomu w onkologii w ciągu następnych kilkudziesięciu lat. Współcześnie stosowane metody diagnostyki w większości przypadków są dość inwazyjne albo drogie, co ogranicza ich stosowanie. W ostatnich latach wiele badań skupia się na tym, żeby chorobę nowotworową diagnozować z krwi pacjenta. Byłoby to absolutną rewolucją, gdyż można by zlecać diagnostykę onkologiczną razem ze zwykłą „morfologią”. Choć pewne markery wczesnej choroby nowotworowej obecne we krwi, takie jak np. PSA (antygen gruczołu krokowego) w przypadku raka prostaty, są obecnie badane ich specyficzność pozostawia wiele do życzenia. Najnowsze doniesienia naukowe pokazują, że badanie wolno krążącego DNA pochodzącego z guza może być przyszłością takiej diagnostyki. Okazuje się, że nowotwór podczas wzrostu uwalnia ilość DNA wystarczającą by wykryć ją w krwi obwodowej. Badając to DNA i znajdujące się w nim mutacje, możemy wykrywać postępy choroby nowotworowej. Technologicznie nie jest to jeszcze metoda całkowicie dopracowana, ale jej praktyczna dostępność dla medycyny wydaje się tylko kwestią czasu.

Innym podejściem do wczesnej diagnostyki jest przewidywanie, czy dany człowiek rozwinie nowotwór w przyszłości. Taką informację można odczytać z analizy jego genomu. Do pewnego stopnia taka diagnostyka już istnieje. W przypadku pewnych mutacji możemy wskazać z dużym prawdopodobieństwem, że dojdzie do rozwoju nowotworów jajnika lub piersi (mutacje w genie BRCA1/2 ) lub raka rdzeniastego tarczycy (mutacje w genie RET). Jest wielce prawdopodobne, że takich zależności pomiędzy mutacjami genów a ryzykiem wystąpienia nowotworu jest znacznie więcej niż nam się wydaje. W ostatnich latach powstają międzynarodowe inicjatywy mające na celu zbadanie ogromnej liczby genomów ludzkich. Jedną z nich jest ciekawa inicjatywa europejska – „1+ Million Genomes” stawiająca sobie za cel poznanie do końca 2022 roku ponad miliona genomów obywateli krajów Unii Europejskiej. Jest wielce prawdopodobne, że to dopiero początek i inicjatywa rozwinie się w kierunku analizy dziesiątek milionów genomów. Tak olbrzymia baza danych połączona z możliwościami sztucznej inteligencji na pewno pozwoli poznać więcej mutacji warunkujących ryzyko wystąpienia nowotworu. Niewykluczone, że większość nowotworów będziemy dzięki temu diagnozować jeszcze przed ich powstaniem… Słynny przypadek Angeliny Jolie, która z powodu obciążenia mutacją BRCA zdecydowała się na amputację piersi, choć niewątpliwie szokujący, dla wielu osób może się okazać wyprzedzającą operacją ratującą życie i zdrowie. Dla niektórych wycięcie pewnego organu, gruczołu, tkanki może być zaleceniem lekarza. W przypadkach, w których wycięcie organu nie wchodzi w grę będzie można diagnozować chorobę na samym początku rozwoju, gdy szanse wyleczenia są wciąż duże.

Podsumowując, czeka nas rewolucja molekularna w onkologii, która zmieni sposób w jaki będziemy ludzi diagnozować i leczyć. Świat naukowy tworzy technologię, odkrywa nowe zależności molekularne oraz tworzy algorytmy, które zmieniają oblicze onkologii. Czasy leczenia pacjentów klasyczną ogólną chemioterapią, która zabija komórki ulegające podziałom komórkowym, kończą się. Wkraczamy w erę precyzyjnie dobranego leczenia, przewidywania wystąpienia i rozwoju nowotworu oraz monitorowania skuteczności leczenia. Obecne przełomowe odkrycia pozwalają patrzeć w przyszłość z optymizmem.

Literatura:

https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-019-3664-1

https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(16)30746-2

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)34966-X/fulltext

https://www.nature.com/articles/s41568-018-0007-6

https://digital-strategy.ec.europa.eu/en/policies/1-million-genomes