ABC stwardnienia rozsianego

Emilia Korczmar 29 wrz, 9 minut czytania

Układ odpornościowy ma za zadanie chronić nas przed chorobotwórczymi patogenami. Niestety w przebiegu chorób autoimmunologicznych dochodzi do sabotażu – elementy układu odpornościowego atakują tkanki i organy własnego organizmu. W przypadku stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, SM) atak ten skierowany jest na komórki układu nerwowego.

Aksony rdzennych włókien nerwowych otoczone są bogatą w lipidy osłonkę mielinową, która podobnie jak gumowa izolacja wokół przewodu elektrycznego, pełni funkcję ochrony mechanicznej i izolatora elektrycznego aksonu. Jednak w przeciwieństwie do elektrycznych kabli, osłonka mielinowa nie pokrywa aksonu jednolitą warstwą, lecz tworzy segmenty oddzielone krótkimi fragmentami pozbawionymi osłonki – są to przewężenia Ranviera. Taka budowa pozwala na znacznie szybsze przewodzenie impulsu elektrycznego, który w sposób skokowy przemieszcza się pomiędzy przewężeniami Ranviera.

W przebiegu SM układ odpornościowy atakuje osłonkę mielinową, prowadząc do zaburzenia komunikacji pomiędzy mózgiem, a resztą ciała. Z powodu utraty osłonki, sam akson również może ulec uszkodzeniu. W zależności od regionu mózgu, w którym doszło do zmian, pojawiają się różnorodne objawy, do których najczęściej należą zaburzenia czucia, zmiany w widzeniu, zawroty głowy, zmęczenie, problemy z koncentracją oraz zaburzenia nastroju. Na początkowym etapie choroby może zachodzić zjawisko remielinizacji, czyli odbudowy osłonek mielinowych, w wyniku czego objawy ulegają załagodzeniu lub całkowicie ustępują. Jednak po pewnym czasie pojawiają się kolejne rzuty choroby, polegające na nagłym wystąpieniu nowych objawów lub nasileniu już istniejących. Z czasem mogą pojawić się trudności w poruszaniu oraz ból neuropatyczny [1]. Słowo rozsiane w nazwie choroby odnosi się do rozrzucenia patologicznych zmian w różnych regionach mózgu oraz do odstępów czasu pomiędzy rzutami choroby.

Schemat budowy komórki nerwowej. Źródło: wikipedia.org

Przebieg kliniczny stwardnienia rozsianego

Ze względu na częstotliwość i intensywność pojawiających się objawów, wytypowano kilka postaci przebiegu SM:

  • Rzutowo-remisyjna – dotyczy około 85% pacjentów w momencie diagnozy. Objawy pojawiają się nagle w postaci tzw. rzutów, po czym wycofują się częściowo lub całkowicie.
  • Wtórnie-postępująca – u części pacjentów jest następstwem postaci rzutowo-remisyjnej. Po każdym rzucie obserwuje się akumulację zmian w centralnym układzie nerwowym.
  • Pierwotnie-postępująca – charakteryzuje się systematyczną progresją od początku choroby. Zmiany nie cofają się, ale również nie ulegają gwałtownemu zaostrzeniu. Ta forma dotyczy około 10% pacjentów i jest bardziej oporna na stosowane leki.
  • Postępująco-nawracająca – najrzadsza postać SM polegająca na postępującym pogorszeniu z epizodami zaostrzeń. Nie występują okresy remisji.

Pierwsze objawy stwardnienia rozsianego pojawiają się najczęściej między 20 a 40 rokiem życia. Im wcześniej dojdzie do zachorowania na SM, tym wolniej zachodzą zmiany w centralnym układzie nerwowym. Choroba ta dotyka częściej kobiet niż mężczyzn, jednak to kobiety mają lepsze rokowania. Najprawdopodobniej nie ma jednego bezpośredniego czynnika wywołującego stwardnienie rozsiane, lecz jest to kombinacja czynników środowiskowych i genetycznych [2, 3, 4].

Genetyczna mapa SM

Stwardnienie rozsiane nie jest uważane za chorobę dziedziczną, choć wykazano jego związek z niektórymi genami. Dzięki rozwojowi badań całego genomu w ciągu ostatnich lat udało się zidentyfikować ponad 200 wariantów genetycznych związanych ze stwardnieniem rozsianym [5]. Wśród nich na szczególną uwagę zasługuje grupa genów HLA (ang. human leukocyte antigen) zlokalizowanych na chromosomie 6. Produktami tych genów są białka głównego układu zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex, MHC). Podstawowym zadaniem białek MHC jest prezentacja antygenów limfocytom T, co jest kluczowe dla rozwinięcia swoistej odpowiedzi odpornościowej.

Wyróżniamy trzy klasy białek MHC:

  • MHC klasy I – antygeny występujące na powierzchni wszystkich jądrzastych komórek organizmu. Uczestniczą w obronie przed patogenami, które wniknęły do komórek, np. wirusami.
  • MHC klasy II – występują na powierzchni komórek prezentujących antygeny, takich jak komórki dendrytyczne, makrofagi, czy wchodzące w skład tkanki nerwowej komórki glejowe. W przebiegu prezentacji z udziałem antygenów MHC klasy II wytwarzane są cytokiny – różnorodne białka pobudzające komórki układu odpornościowego.
  • MHC klasy III – nie wykazują podobieństwa do klas I i II oraz nie prezentują antygenów. Uczestniczą w reakcjach zapalnych.

Ze względu na olbrzymią zmienność, antygeny MHC są nazywane „biochemicznym odciskiem palca”. Determinują one prawidłowe rozpoznawanie własnych tkanek przez układ odpornościowy. Zaburzenia tego procesu leżą u podłoża chorób autoimmunologicznych [6].

W 2019 roku Międzynarodowe Konsorcjum Genetyki Stwardnienia Rozsianego na podstawie analizy genomów ponad 100 000 osób stworzyło genetyczną mapę stwardnienia rozsianego, obejmującą m.in. 32 niezależne warianty w obrębie grupy genów HLA i 200 innych wariantów autosomalnych. W regionie HLA kodującym antygeny klasy I odkryto allele związane z podwyższonym ryzykiem zachorowania na SM, natomiast niektóre warianty antygenów klasy II określono jako ochronne. Po raz pierwszy odkryto 1 wariant na chromosomie X, co może tłumaczyć dlaczego kobiety chorują na SM trzy razy częściej niż mężczyźni [7].

Chociaż dokładne mechanizmy patogenetyczne leżące u podstaw SM pozostają nieznane, sugeruje się że główną rolę pełnią tutaj limfocyty T. Poprzez ich patologiczną aktywację limfocyty T mogą przekroczyć barierę krew-mózg i znaleźć się w bezpośrednim kontakcie z tkanką nerwową. Tam limfocyty T przy udziale antygenów ludzkich leukocytów (HLA) rozpoznają mielinę jako obcą substancję. W efekcie następuje indukcja stanu zapalnego, a uwalniane cytokiny prozapalne stymulują otwarcie bariery krew-mózg, co prowadzi do przecieku komórek zapalnych, przeciwciał i innych białek osocza do centralnego układu nerwowego. Stan zapalny sprzyja dalszemu niszczeniu osłonki mielinowej, co powoduje progresję choroby [8].

Nie tylko geny

Czynniki genetyczne wyjaśniają około 20% ryzyka zachorowania na SM [9]. O tym, że geny mają tylko częściowy wkład w rozwój stwardnienia rozsianego dobitnie świadczy przykład bliźniąt jednojajowych, posiadających identyczny genom. Gdy jedno z bliźniąt zachoruje na SM, ryzyko zachorowania drugiego wynosi około 30% [1]. Jakie inne czynniki mają znaczenie?

  • Witamina D

Niski poziom tej witaminy, związany m.in. z niską ekspozycją na światło słoneczne, przyczynia się do rozwoju stwardnienia rozsianego.

  • Etniczność i położenie geograficzne

Uważa się, że położenie geograficzne ma znaczący wpływ na ryzyko rozwoju SM, ponieważ im dalej od równika tym mniejsza ekspozycja na światło UV, co wiąże się z niższą biosyntezą witaminy D. Więcej zachorowań na SM obserwuje się wśród mieszkańców Kanady czy Skandynawii niż Brazylii lub Afryki Środkowej. Jednak według najnowszych badań u niektórych Afroamerykanów występuje wariant genetyczny warunkujący gorszy przebieg stwardnienia rozsianego [10]. Co więcej, z powodu rosnącej urbanizacji, coraz więcej mieszkańców strefy okołorównikowej spędza większość dnia w pomieszczeniach, ograniczając ekspozycję na światło słoneczne, a tym samym obniżając poziom witaminy D. W związku z tym, w ostatnich latach odnotowuje się coraz więcej przypadków SM wśród osób czarnoskórych. Natomiast Azjaci i Latynosi wykazują niższe ryzyko zachorowania [11].

  • Infekcje

Zakażenie wirusem Epsteina-Barr zwiększa ryzyko zachorowania na SM 32-krotnie [12]. Mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska nie zostały jeszcze w pełni poznane. Warto zaznaczyć, iż niemal każdy z nas jest zainfekowany tym herpeswirusem (infekcja jest najczęściej bezobjawowa), zaś tylko niewielka liczba osób zachoruje na SM. Oznacza to, że infekcja wirusem Epsteina-Barr jest istotnym czynnikiem wywołującym chorobę jedynie pod warunkiem obecności innych czynników. Inne infekcje (np. grypa) również mogą być czynnikiem wyzwalającym SM [13], podobnie jak stres [14].

  • Inne choroby autoimmunologiczne

Obecność innych chorób autoimmunologicznych, takich jak choroby tarczycy, łuszczyca czy cukrzyca typu I, wiąże się z wyższym ryzykiem zachorowania na SM. Prawdopodobną przyczyną tego związku jest podobne podłoże genetyczne.

  • Papierosy

Palacze są bardziej narażeni na rozwój stwardnienia rozsianego. Sugerowanym wyjaśnieniem tego zjawiska jest neurotoksyczne działanie dymu papierosowego. Wykazano także działanie immunomodulacyjne wyrobów tytoniowych, co oznacza że mogą one zwiększać zachorowalność na choroby autoimmunologiczne, w tym SM [15].

  • Płeć

Jak wcześniej wspomniano, kobiety są trzykrotnie bardziej narażone na rozwój SM niż mężczyźni. Okazuje się jednak, że nie zawsze tak było. Na początku XX wieku stosunek zachorowań wśród kobiet i mężczyzn był bliski 1:1. Jedną z proponowanych przyczyn tej zmiany jest wzrost liczby kobiet palących papierosy w krajach uprzemysłowionych. Według innej hipotezy w ostatnich dekadach, szczególnie wśród kobiet, wzrosła świadomość ryzyka związanego z zachorowaniem na czerniaka w wyniku wysokiej ekspozycji na światło UV. Ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne prowadzi do spadku biosyntezy witaminy D, a tym samym może być jednym z czynników zwiększających ryzyko rozwoju SM [15].

  • Dieta

Wyższy odsetek zachorowań w krajach zachodnich i oddalonych od równika może wynikać nie tylko z niższej ekspozycji na światło słoneczne, ale również z odmiennych nawyków żywieniowych. Wysokie spożycie nasyconych kwasów tłuszczowych, mleka i czerwonego mięsa zwiększa ryzyko wystąpienia SM. Natomiast dieta bogata w orzechy, ryby oraz warzywa zawierające antyoksydanty i przeciwzapalne kwasy omega-3 zmniejsza ryzyko zachorowania [16]. Dieta ma również istotny wpływ na stan pacjentów z SM. Badacze z Uniwersytetu w Bonn wykazali, że białka zawarte w krowim mleku i produktach mlecznych mogą nasilać objawy stwardnienia rozsianego [17].

Obraz zawierający mapa Opis wygenerowany automatycznie

Mapa świata przedstawiająca liczbę pacjentów dotkniętych SM na 100 000 mieszkańców.

Źródło: Atlas SM (dostęp: 15.03.2022) https://www.atlasofms.org/

Leczenie SM

Typowe leczenie stwardnienia rozsianego polega na dwóch podejściach:

  1. Łagodzenie objawów

Podczas rzutów choroby stosuje się leczenie objawowe, oparte głównie na podaniu glikokortykosteroidów, które ograniczają proces zapalny, dzięki czemu objawy ustępują szybciej. W przypadku ciężkich objawów, opornych na działanie glikokortykosteroidów, przeprowadza się plazmaferezę, czyli wymianę osocza.

2. Spowolnienie progresji choroby

Leki modyfikujące przebieg stwardnienia rozsianego to przede wszystkim interferony, leki immunomodulujące oraz leki immunosupresyjne. Ich głównym zadaniem jest zmniejszanie częstości występowania rzutów choroby. Po diagnozie przyjmuje się je regularnie, również w okresie remisji.

W Polsce funkcjonują dwa programy leczenia stwardnienia rozsianego, oferujące kilkanaście różnych leków. Większość pacjentów przyjmuje tzw. leki pierwszej linii. W przypadku braku poprawy lub wystąpienia uciążliwych skutków ubocznych zmienia się środek terapeutyczny w obrębie grupy leków pierwszej linii. Leki drugiej linii wykazują większą skuteczność przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych [2]. Są one stosowane u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią SM oraz wtedy, gdy stosowanie leków pierwszej linii nie przyniosło pożądanych rezultatów.

Skuteczność terapii jest największa, gdy zostanie ona włączona na początku choroby. Nieleczone stwardnienie rozsiane prowadzi do ciężkiej niepełnosprawności. Refundacja leków jest niezwykle istotna, lecz niezbędne jest także usprawnienie ścieżki, jaką musi przejść pacjent w drodze do rozpoczęcia terapii. W Polsce na diagnozę czeka się najczęściej kilka miesięcy, a od diagnozy do wdrożenia leczenia upływają kolejne miesiące. Tymczasem dla pacjentów ze stwardnieniem rozsianym każdy dzień ma znaczenie, gdyż leczenie SM ma największą skuteczność zanim dojdzie do poważnych zmian w systemie nerwowym [18, 19].

Perspektywy

Życie osoby ze stwardnieniem rozsianym może być równie aktywne jak życie osoby zdrowej, jeżeli choroba zostanie wcześnie zdiagnozowana i poddana odpowiedniemu leczeniu. Przewidywana długość życia pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM wynosi 77,8 lat, a w przypadku postaci pierwotnie-progresywnej 71,4 lat [20]. Niemniej jednak, stosowane obecnie leki niosą ze sobą szereg skutków ubocznych, dlatego poszukiwane są środki terapeutyczne nowej generacji.

Duży potencjał wykazują badania z udziałem komórek macierzystych. Mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stem cells, MSC), obecne m.in. w szpiku kostnym i pępowinie, mogą przekształcać się w różne typy komórek oraz migrować w kierunku uszkodzonego obszaru. MSC w zastosowaniu terapeutycznym przeciwko SM regulują pracę układu odpornościowego, pomagają zwalczać stan zapalny w organizmie, przejawiają zdolność regeneracji mieliny i zapobiegają jej dalszej degradacji [21].

Przeprowadzone w Izrealu badanie kliniczne II fazy z udziałem 48 pacjentów wykazało, że terapia mezenchymalnymi komórkami macierzystymi była w stanie złagodzić objawy SM u około 73% pacjentów, a postęp choroby został całkowicie zatrzymany u około 60% uczestników. Niektórzy pacjenci przestali korzystać z chodzika lub laski, a inni zwiększyli dystans, jaki mogą przejść. Przedstawione wyniki są imponujące, choć konieczne jest ich potwierdzenie w badaniu III fazy [22, 23].

Rosnący poziom wiedzy na temat stwardnienia rozsianego oraz rozwój metod leczenia dowodzą, jak istotne i potrzebne są badania nad chorobami autoimmunologicznymi i neurodegeneracyjnymi. Dzięki wdrażaniu nowych strategii terapeutycznych w życie, osoby z SM po diagnozie wciąż mogą być aktywne. Dalsze badania wykorzystujące metody analizy genomu oraz inne techniki biologii molekularnej są szansą na wyleczenie chorób dotąd nieuleczalnych.

Bibliografia

[1] Dobson R, Giovannoni G „Multiple sclerosis – a review.” Eur J Neurol. 2019 Jan;26(1):27-40. doi: 10.1111/ene.13819.

[2] Losy J, Bartosik-Psujek H, Członkowska A, Kurowska K, Maciejek Z, Mirowska-Guzel D, Potemkowski A, Ryglewicz D, Stępień A „Leczenie stwardnienia rozsianego. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Neurologicznego”. Polski Przegląd Neurologiczny 12, nr 2 (2016): 80–95.

[3] Goldenberg, Marvin M „Multiple Sclerosis Review”. Pharmacy and Therapeutics 37, nr 3 (marzec 2012): 175.

[4] nationalmssociety.org

[5] De Silvestri A, Capittini C, Mallucci G, Bergamaschi R, Rebuffi C, Pasi A, Martinetti M, Tinelli C.

„The Involvement of HLA Class II Alleles in Multiple Sclerosis: A Systematic Review with Meta-

Analysis”. Disease Markers 2019 (6 listopad 2019): e1409069. https://doi.org/10.1155/2019/1409069.

[6] Gough SC, Simmonds MJ (2007). „The HLA Region and Autoimmune Disease: Associations and Mechanisms of Action.”  Current genomics, 8(7), 453–465. https://doi.org/10.2174/138920207783591690

[7] International Multiple Sclerosis Genetics Consortium „Multiple Sclerosis Genomic Map implicates peripheral

immune cells & microglia in susceptibility”. Science (New York, N.Y.) 365, nr 6460 (27 wrzesień 2019):eaav7188.

https://doi.org/10.1126/science.aav7188.

[8] Baranzini, Sergio E „Revealing the Genetic Basis of Multiple Sclerosis: Are We There Yet?” Current

Opinion in Genetics & Development 21, nr 3 (czerwiec 2011): 317. https://doi.org/10.1016/j.gde.2010.12.006.

[9] Hone L, Giovannoni G, Dobson R, Jacobs BM. „Predicting Multiple Sclerosis: Challenges and Opportunities”.

Frontiers in Neurology 12 (2022). https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2021.761973.

[10] Amezcua L, McCauley JL „Race and Ethnicity on MS Presentation and Disease Course: ACTRIMS Forum

2019”. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 26, nr 5 (kwiecień 2020): 561.

https://doi.org/10.1177/1352458519887328.

[11] Langer-Gould A, Brara SM, Beaber BE, Zhang JL „Incidence of Multiple Sclerosis in Multiple Racial and

Ethnic Groups”. Neurology 80, nr 19 (7 maj 2013): 1734–39. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182918cc2.

[12] Robinson WH, Steinman L „Epstein-Barr virus and multiple sclerosis”. Science 375, nr 6578 (21 styczeń

2022): 264–65. https://doi.org/10.1126/science.abm7930.

[13] Marrodan M, Alessandro L, Farez MF, Correale J „The Role of Infections in Multiple Sclerosis”. Multiple

Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 25, nr 7 (czerwiec 2019): 891–901.

https://doi.org/10.1177/1352458518823940.

[14] Heesen C, Mohr D, Huitinga I, Bergh FT, Gaab J, Otte C, Gold S „Stress Regulation in Multiple Sclerosis –

Current Issues and Concepts”. Multiple Sclerosis Journal 13, nr 2 (1 marzec 2007): 143–48.

https://doi.org/10.1177/1352458506070772.

[15] Palacios N, Alonso A, Brønnum-Hansen H, Ascherio A „Smoking and Increased Risk of Multiple Sclerosis:

Parallel Trends in the Sex Ratio Reinforce the Evidence”. Annals of Epidemiology 21, nr 7 (lipiec 2011): 536–42.

https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2011.03.001.

[16] Esposito S, Bonavita S, Sparaco M, Gallo A, Tedeschi G „The Role of Diet in Multiple Sclerosis: A Review”.

Nutritional Neuroscience 21, nr 6 (lipiec 2018): 377–90. https://doi.org/10.1080/1028415X.2017.1303016.

[17] Chunder R, Weier A, Mäurer H, Luber N, Enders M, Luber G, Heider T i in. „Antibody cross-reactivity

between casein and myelin-associated glycoprotein results in central nervous system demyelination”.

Proceedings of the National Academy of Sciences 119, nr 10 (8 marzec 2022): e2117034119.

https://doi.org/10.1073/pnas.2117034119.

[18] https://www.politykazdrowotna.com/78881,do-idealu-w-leczeniu-sm-jeszcze-sporo-nam-brakuje

[19] https://www.nfz.gov.pl/gfx/nfz/userfiles/_public/dla_pacjenta/fop/stwardnienie_rozsiane_-_przewodnik_dla_pacjenta.pdf

[20] Lunde H, Bøe M, Assmus J, Myhr KM, Bø L, Grytten N „Survival and Cause of Death in Multiple Sclerosis: A

60-Year Longitudinal Population Study”. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 88, nr 8 (1 sierpień

2017): 621–25. https://doi.org/10.1136/jnnp-2016-315238.

[21] Gugliandolo A, Bramanti P, Mazzon E (2020). Mesenchymal Stem Cells in Multiple Sclerosis: Recent Evidence from Pre-Clinical to Clinical Studies. International journal of molecular sciences, 21(22), 8662. https://doi.org/10.3390/ijms21228662

[22] Cosima O i in. „Beneficial Effects of Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplantation in

Active Progressive Multiple Sclerosis”. Brain: A Journal of Neurology 143, nr 12 (1 grudzień 2020):

3574–88. https://doi.org/10.1093/brain/awaa333.

[23] https://www.dvcstem.com/post/stem-cell-therapy-for-ms


Fakty i Mity Genetyki tworzone są przez pasjonatów, specjalistów w swoich dziedzinach.
Ten artykuł czytasz za darmo, bez reklam, bez spamu. Doceń naszą pracę i postaw nam wirtualną kawę 🙂
Dziękujemy! – Wasza Redakcja FiMG

Postaw mi kawę na buycoffee.to


 

Podziel się: